利奥西呱代替PDE5i可使得肺动脉高压患者获益，尽早达到低危状态

优化治疗方案可以使PAH患者尽早达到低危状态

2015欧洲ECS/ERS指南指出，肺动脉高压（PAH）患者的总体治疗目标为达到低危状态，推荐把PAH患者达到或维持低位状态作为有足够治疗反应的表现，达到或维持中危状态被认为是PAH患者对治疗反应的不足。

可是，瑞典的一项注册研究发现，71%的PAH患者治疗未达标、也就是说治疗未达到低危状态，而理论上持续或改善至低风险后患者预后会更佳。

2015欧洲ECS/ERS指南推荐，为达到低危标准，推荐联合用药治疗，对于低危或中危（WHO心功能||、|||级）推荐起始口服联合治疗，如果仍然治疗应答欠佳，应考虑双联或三联的序贯治疗方案。

PAH靶向治疗药物可以分为3大类，主要针对PAH发病过程的3条主要途径，包括内皮素途径、一氧化氮途径和前列腺环素途径，不同途径的靶向药物联合治疗可以缓解症状，改善患者预后从而降低死亡率。

其中，同为NO途径的PDE5i和sGC激动剂作用机制不同，PDE5i基于PH患者的PDE5高表达，西地那非和他达拉非等PDE5抑制剂通过抑制cGMP的降解促进内源性NO发挥作用，而sGC激动剂例如利奥西呱，可单独或与NO协同提高血浆中cGMP水平。

但是随着疾病进展，肺动脉高压患者体内的NO水平会逐渐降低，由于PDE5i在肺动脉高压起作用必须依赖体内一定的NO水平，所以PDE5i药物在PH疾病进展的过程中会逐渐失去疗效。

利奥西呱代替PDE5i使PAH中危患者获益，安全具有可行性

RESPITE研究：探索sGCS升级PDE5i治疗可行性

RESPITE研究目的是探索利奥西呱升级PDE5i治疗PAH的可行性和安全性，研究发现，PDE5i疗效不佳或不耐受的中危PAH患者在换用利奥西呱后，6MWD、心功能分级、血流动力学参数明显改善，显著降低了NT-proBNP水平，对于PDE5i治疗不达标的患者，提供了新的治疗选择。

REPLACE研究：验证sGCS升级PDE5i治疗有效安全

REPLACE研究是全球第一项对两种PAH治疗方案进行头对头的研究，旨在评估对中危PAH患者，从PDE5i治疗升级利奥西呱治疗，对比PDE5i持续治疗的效果。

研究发现，相比PDE5i治疗组，利奥西呱患者获得显著的临床改善，无论基线单药治疗或联合治疗，无论基线西地那非高剂量或低剂量，升级利奥西呱后均可获益。并且和PDE5i治疗相比，用利奥西呱替代治疗在24周显示出6MWD和NT-proBNP下降。

利奥西呱替代PDE5i后，使得PAH中危患者获得临床改善，无论PDE5i单药治疗还是联合治疗的中危PAH患者，在利奥西呱替代PDE5i治疗24周后，更多患者获得临床改善，6MWD、NT-proBNP浓度、WHO-FC均得到改善，并且延长首次临床恶化事件的时间。

在安全性和耐受方面，大多数PAH患者在8周剂量调整期后耐受利奥西呱最高剂量治疗，且没有出现新的安全事件。

最后总结：1）PAH患者的危险分层，危险因素数量以及治疗过程中的危险程度变化均影响预后，根据危险分层选择和调整治疗方案，使患者维持低危状态，可有效改善患者预后。2）联合NO途径和内皮素受体拮抗剂（ERA）靶向药物具有确凿的医学证据，改善患者预后的获益明确。

3）随着疾病进展，肺动脉高压患者体内的NO水平逐渐降低，PDE5i类药物在PH疾病进展过程中会逐渐失去疗效，同为NO途径的PAH靶向药物，利奥西呱起效不依赖于体内的NO水平，有开源节流的双重作用机制。

4）通过RESPITE研究和REPLACE研究，利奥西呱替代PDE5i使PAH中危患者获益，6WMD、NT-proBNP、心功能分级均可得到改善，并且延长首次临床恶化的时间。

5）利奥西呱替代PDE5i使PAH中为患者获益，为升阶治疗提供新选择。