卓尔不群，再展新姿：RWE-PCSK真实世界研究证实依洛尤单抗对中国极高危ASCVD患者疗效显著

研究出处：Liu YQ, Li DD, Chai M, et al. Real world effectiveness of PCSK-9 inhibitorscombined with statins versus statins-based therapy among patients with very highrisk of atherosclerotic cardiovascular disease in China (RWE-PCSK study). JGeriatr Cardiol. 2021 Apr 28;18(4):261-270. doi:10.11909/j.issn.1671-5411.2021.04.005. PMID: 33995505; PMCID: PMC8100428.

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已被公认为“健康杀手”，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。《中国心血管健康与疾病报告2019》显示：推算我国现有心血管疾病（CVD）患病人数3.3亿，CVD死亡仍是我国城乡居民总死亡原因的首位¹。降脂治疗是CVD药物治疗的基石。过去几十年，众多临床研究已经证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是CVD发生和进展的主要危险因素。基于此，《2016中国成人血脂异常防治指南》把LDL-C作为首要干预靶点²。2019年ESC/EAS血脂管理指南指出：对于极高危的ASCVD患者，推荐LDL-C需降至1.4mmol/L以下和较基线降低幅度≥50%³。然而在我国极高危ASCVD人群中，LDL-C达标率仍然非常低。一项纳入163641例成人的全国性调查研究显示：对于极高危ASCVD患者，只有6.8%的患者LDL-C＜1.8mmol/L，显然LDL-C＜1.4mmol/L的人群比例更低；仅14.5%的患者使用了降脂药物⁴。

他汀类药物作为CVD降脂治疗的基石，在中国人群中使用仍有局限性。我国人群对于大剂量、高强度他汀类药物治疗的耐受性和安全性较差，患者发生肝毒性、肌肉毒性的风险明显高于欧美国家患者⁵。依洛尤单抗作为首个前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin9型抑制剂（PCSK9i），给临床决策者带来了新的选择。众多随机对照临床试验显示：依洛尤单抗靶向、强效降脂、快速达标、显著改善预后。6、7 然而在我国临床实践中，依洛尤单抗在极高危ASCVD人群中的疗效有待验证。本研究旨在评估：在真实世界中使用依洛尤单抗，对于中国极高危ASCVD患者的疗效。

背景：依洛尤单抗的疗效和安全性已被多项临床试验证实，但其在中国的常规临床实践中的有效性尚未得到评估。

本研究旨在评估：真实世界中，对比以他汀为基础的降脂治疗，依洛尤单抗联合他汀在中国极高危ASCVD患者中的疗效。

RWE-PCSK研究是一项多中心观察性研究，共纳入2019年1月至6月间、来自32家医院的接受了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的极高危ASCVD患者。其中依洛尤单抗组453例，接受依洛尤单抗联合他汀治疗;他汀组2,610例，接受以他汀为基础的降脂治疗。采用倾向评分匹配(PSM)分析来平衡两组的混杂因素，依洛尤单抗组和他汀组以1:1 配对，采用混合效应 Cox 模型调整混杂变量， 最后两组各纳入434例。其中，依洛尤单抗组中46名患者接受依洛尤单抗 皮下注射(SC) 420 mg每月一次(QM), 388名患者接受依洛尤单抗 SC 140 mg 每两周一次(Q2W)。

纳入标准：

(1)年龄≥18岁的极高危ASCVD患者;

(2)在研究期间接受过PCI;

(3)研究期间接受过依洛尤单抗和/或他汀治疗。

排除标准：

(1)患恶性肿瘤或血液系统疾病;

(2)严重肝肾功能不全;

(3)严重的过敏反应史;

(4)天冬氨酸转氨酶或丙氨酸氨基转移酶是正常上限(ULN)的三倍以上;(5)肌酐大于ULN的三倍。

该研究比较两组之间六个月后的血脂达标率和主要不良心血管事件(MACE)发生率。血脂达标率主要基于LDL-C≤1.0mmol/L和≤1.4mmol/L两个维度评估，MACE包括心血管死亡、心肌梗死(MI)、靶血管血运重建(TVR)、靶病变血运重建和卒中。使用Kaplan-Meier方法对MACE进行生存分析。

图1  研究流程图

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇.

1 基线特征分析

表1  匹配后依洛尤单抗组和以他汀为基础治疗组患者基线特征

数据以n(%)表示；*以中位数(四分位间距)表示

图2：真实世界中患者接受他汀治疗和LDL-C水平的总体情况

 (A） PCI术前接受不同强度他汀治疗的患者比例；（B） PCI术前在不同LDL-C水平的患者比例；（C） PCI术后6个月不同LDL-C靶标下两组达标的患者比例. 

● 使用PSM统计学方法共纳入868名患者，均在入组后6个月进行了随访，依洛尤单抗组和以他汀为基础治疗组各434名。匹配后的两组基线情况见表1。两组在年龄、性别、身体质量指数（BMI）、合并症、基线药物治疗情况上无统计学差异。但需要指出的是，依洛尤单抗组在既往合并MI、PCI、冠状动脉旁路移植术（CABG）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的患者比例更高（P＜0.001）。表明在本研究中，具有上述既往病史和STEMI的患者，医生更多地考虑使用依洛尤单抗治疗。

● 在所有患者中，行PCI前，有89.91％的患者接受了中度或高强度他汀治疗（图2A），但仅有9.47%的患者基线LDL-C水平≤1.4mmol/L（图2B）。

● 在接受依洛尤单抗治疗后， LDL-C≤1.0mmol/L的患者比例从5.29%提升至29.26%（P＜0.001）；LDL-C≤1.4 mmol/L的患者比例从10.36％提升至47.69％（P＜0.001）。（图2C）

2.结果分析

2.1. 相比以他汀为基础治疗组，依洛尤单抗组显著降低LDL-C 和TC水平

图3：PCSK9i组和他汀组在随访前后的血脂水平比较

（A） 依洛尤单抗组和以他汀为基础治疗组的LDL-C比较；

（B）依洛尤单抗组和以他汀为基础治疗组的HDL-C比较；

（C） 依洛尤单抗组和以他汀为基础治疗组的TC比较；

（D）依洛尤单抗组和以他汀为基础治疗组的TG比较

HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TC：总胆固醇：TG：甘油三酯

● 6个月随访显示，相较以他汀为基础治疗组，

○ 依洛尤单抗组显著降低患者的LDL-C水平，（依洛尤单抗组vs 他汀组：42.57％ vs 30.81％，P < 0.001；图3A）；

○ 依洛尤单抗组显著降低患者的TC水平，（依洛尤单抗组 vs 他汀组：25.15％ vs 21.02％，P <0.001；图3C）。

2.2.依洛尤单抗组显著降低患者再住院风险

图4：主要不良心血管事件的Kaplan-Meier曲线

● 本研究结果表明，短期应用依洛尤单抗联合他汀和以他汀为基础治疗相比，对降低MACE发生风险效果相当 [HR＝ 2.52，95％CI：0.49-12.97，P ＝ 0.250]（图4）。尽管两组间MACE、TVR、MI和再发心绞痛发生风险无统计学差异，但令人惊喜的是，依洛尤单抗组显著降低患者再次住院风险91%。（调整后的HR = 0.09，95％CI：0.03-0.31，P <0.001；图5）

图5：使用依洛尤单抗的MACE和其它事件的危险比

一．不容忽视的现状，极高危ASCVD患者的血脂管理仍有待提高

依照2019 ESC/EAS血脂管理指南：对于极高危的ASCVD患者，推荐LDL-C需降至1.4mmol/L以下和较基线降低幅度≥50%。³本研究显示： 即便近90%患者基线时已经使用中-高强度他汀，也只有不到10%的患者LDL-C≤1.4mmol/L。短期使用依洛尤单抗后，这一比例提升至近50%，明显高于以他汀为基础治疗组。这一系列数字是我国极高危ASCVD患者血脂管理现状的一个缩影。接下来留给临床医生思考的问题是：在绝大部分极高危ASCVD患者按照指南推荐已经使用中-高强度他汀的前提下，血脂达标率仍然偏低，表明极高危ASCVD患者的血脂管理仍有巨大提升空间。临床医生应该积极虑他汀外的降脂策略。只有严格遵照指南强化危险分层理念，明确降脂靶标，选择最优化的降脂策略，才能填补目前临床实践中血脂管理的不足，使广大患者获益。

二．优化降脂策略，依洛尤单抗强效降脂，改善临床结局，长期使用，疗效显著

本研究是一项真实世界观察性研究，研究中依洛尤单抗用药时长约1个月左右（4.4±1.2周）。但即便在短期使用的情况下，依洛尤单抗仍显示出显著、卓越的疗效：6个月随访时依洛尤单抗组LDL-C水平较基线下降42.57%，显著高于以他汀为基础治疗组（30.81%，两组差异：11.76%，P < 0.001）。而FOURIER研究显示：对比以他汀为基础治疗组，依洛尤单抗使用4周，LDL-C下降57%（P < 0.001）⁷，更好地回答和佐证了短期使用依洛尤单抗显示出的卓越临床疗效。不仅如此，本研究还观察到短期使用依洛尤单抗对于再住院风险的显著改善。此外，依洛尤单抗的长期疗效和安全性也已经不容质疑。FOURIER研究显示：依洛尤单抗对于主要复合终点的风险下降幅度随时间显示出增加趋势：第1年风险降幅为 12%（HR：0.88，95%CI：0.80 – 0.97）， 1年后降幅达到 19%（HR：0.81，95%CI：0.73 – 0.89）。同样的， 对于关键次要终点，第1年的风险降幅为 16%（HR：0.84，95%CI：0.74 – 0.96）， 1年后降幅达到 25%（HR：0.75，95%CI：0.66 – 0.85）。⁷ OSLER-1研究：依洛尤单抗治疗5年降低LDL-C疗效持续，并不随时间的延长而衰减。⁸ 总之，依洛尤单抗经过了严格、全面、多角度、多层次的循证检验，强效降脂，改善临床结局，长期使用，疗效显著。

本真实世界研究证明， 在我国临床实践中，短期使用依洛尤单抗联合他汀可显著降低极高危ASCVD患者的LDL-C和TC水平、显著降低再住院发生风险。

参考文献

1. 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2019概要[J].中国循环杂志,2020,35(9):833-854.

2. 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J].中国循环杂志,2016,31(10):937-950.

3. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188.

4. Zhang M, Deng Q, Wang L, et al. Prevalence of dyslipidemia and achievement of low-density lipoprotein cholesterol targets in Chinese adults: a nationally representative survey of 163, 641 adults. Int J Cardiol 2018; 260: 196−203.

5. 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,中华心血管病杂志编辑委员会.超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志, 2020,48(4):280-286.

6. Koskinas KC, Windecker S, Pedrazzini G, et al.  Evolocumab for Early Reduction of LDL Cholesterol Levels in Patients With Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). J Am Coll Cardiol. 2019 Nov 19;74(20):2452-2462.

7. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al.  Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722. 

8. Koren MJ, Sabatine MS, Giugliano RP, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab in Patients With Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 29;74(17):2132-2146.

依洛尤单抗注射液简要处方