拮抗剂方案中拮抗剂的添加时机和剂量

促排卵中使用GnRH拮抗剂方案可根据其开始使用的时间分为固定(fixed)方案和灵活(flexible)方案。在两种方案的使用上，固定方案多适用于正常卵巢反应患者，灵活方案更多地用在异常卵巢反应(卵巢反应慢或低反应)的患者中，以减少早使用GnRH拮抗剂产生的不良反应”¹。

固定方案适用于初学者，于自使用重组促性腺激素进行卵巢刺激的第5或第6天添加，分为早晨用药和晚间用药。其中早晨用药为自使用尿源性或重组促性腺激素进行卵巢刺激的第5或第6天早晨(约在卵巢刺激开始后96-120小时)开始给予西曲瑞克拮抗剂(0.25 mg/天)，持续整个促性腺激素治疗过程至诱发排卵的当日(包括诱发排卵当日)。晚间用药为自使用尿源性或重组促性腺激素进行卵巢刺激的第5天晚上(约在卵巢刺激开始后96-108小时)开始给予西曲瑞克拮抗剂(0.25 mg/天)，持续整个促性腺激素治疗过程至诱发排卵的前一夜^1,2。

灵活方案适用于资深专家，主要基于卵泡直径添加：当优势卵泡直径≥14mm或15mm时添加³，也有文献证据表明在卵泡直径的基础上结合激素水平添加(1)卵泡直径>12 mm 和/或血清E₂ ≥ 1 000 pmol/L水平(约272.48pg/ml)⁴；(2)至少一个卵泡直径≥14 mm、E₂水平＞300 pg/mL、LH＞10 IU/L⁵。一项比较固定方案和灵活方案临床结局的瞻性RCT研究，将纳入的213例卵巢正常反应人群(＜39岁)随机分为固定(n=104)和灵活(n=109)方案，并测量卵泡期LH、雌二醇和孕酮情况，固定方案于D6添加拮抗剂0.25mg/d，灵活方案自优势卵泡直径≥14mm或血清LH水平＞200pg/ml，LH≥10IU/L时添加拮抗剂0.25mg/d，均持续至扳机日；结果表明两种添加方式的成功移植率和妊娠率结局相当⁶。目前也有研究提出，基于LH水平添加拮抗剂⁷。但一方面，血LH呈脉冲式分泌，不同时间点测得的LH血值波动较大，难以反应实际的LH水平^8-10；另一方面，既往研究表明卵巢高反应人群、卵巢低储备人群易突发LH峰^11-12，卵巢低反应人群易早发LH峰¹³，因此在这类人群中基于LH水平添加拮抗剂不利于LH峰控制，建议根据固定天数和卵泡直径添加拮抗剂。既往大部分研究表明拮抗剂添加时机主要根据Gn刺激天数(固定方案)或卵泡直径(灵活方案)而不是LH水平¹⁴。关于拮抗剂剂量问题，在目前的两种拮抗剂药物(西曲瑞克及加尼瑞克)的说明书中均推荐为0.25mg/d，皮下注射^2,15。早在90年代，有研究显示对于COH周期的GnRH拮抗剂持续给药方案，西曲瑞克抑制LH峰的最小有效剂量为0.25mg/天¹⁶。西曲瑞克0.25mg/天持续皮下给药后达峰时间为1小时，加尼瑞克达峰时间为1.14小时，西曲瑞克达峰更快速；西曲瑞克半衰期为相对于加尼瑞克也更长，分别为30小时和12 小时，说明西曲瑞克0.25mg/d抑制LH水平较加尼瑞克更快速更持久¹⁷。同时，相比加尼瑞克，西曲瑞克解离常数更小，亲和力更强，拮抗剂效能更大，可有效避免拮抗剂添加后LH突发¹⁸。

一项研究比较了西曲瑞克不同剂量对LH峰的控制效能，该研究纳入144例接受GnRH拮抗剂方案的患者，根据西曲瑞克的剂量分为0.25mg/天组(n=86)和0.2mg组/天(n=28)和0.15mg/天(n=30)。结果发现0.25mg/天组的 LH峰发生风险最低（0.25mg/天 vs 0.2mg组/天 vs 0.15mg/天=3.5% vs 7.1% vs 13.3%）。而获卵数和胚胎质量方面，0.25mg/天 相较于其他两个低剂量组显著最高，生化妊娠率和种植率也显著最高¹⁹。该研究再次证实拮抗剂的最低有效剂量为0.25mg/天。

综述，拮抗剂方案主要以固定方案和灵活方案为主，且0.25mg/天是最小有效剂量。

 

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