EXPERT PANEL专题研讨会 | “高龄患者的助孕管理”

优秀的思想总是能够在交流当中相互启发。2020年4月18日，默克举办了“EXPERT PANEL专题研讨会”，就“高龄患者的管理”和“次优反应患者的管理”的主题，邀请生殖医学领域专家进行了详细的案例分析，为世界各地的生殖同道们带来一场学术盛宴。

本期“高龄患者的管理”专题讨论会的主持人是来自印度尼西亚生殖中心的Dr. Ivan Sini。

就一些高龄助孕策略的细节，Dr. Sini与澳大利亚的Gavin Sacks教授、泰国Weena Krutsaward教授和中国中山大学附属第六医院的梁晓燕教授展开了深入的探讨。

本次线上讨论会，得到近500名生殖医生的参与和支持。四位大咖级专家也就大家关心的关于高龄助孕策略的热点问题旁征博引，各抒己见。通过本次会议，不仅使我们明确了高龄不孕患者卵巢功能及反应性全面评估的重要性，还进一步加深了我们对于高龄助孕策略选择方式的理解，为高龄患者的就诊咨询及诊疗常规提供了有价值的指导。下面为大家总结了本次讨论的主要内容。

1. 高龄不孕患者的现状

主持人Dr. Sini首先就各国高龄不孕患者的现状进行了深入的剖析，并指出由于社会经济发展及观念转变，导致全球普遍出现生育年龄后推的情况。与1995年相比，首次生育的平均年龄增加了2~5岁¹。生育年龄不断增大的进程已经在发展中国家如中国、土耳其及伊朗等不断蔓延。

2. 35岁以上女性ART成功率不断下降

随着生育年龄的不断增大，特别是对于35岁以上人群，其卵巢功能的储备不断下降，临床妊娠率和活产率不断降低²。

3. 不孕女性的年龄与囊胚整倍体率成负相关

各国生殖中心都面临着高龄ART助孕成功率的极大挑战。高龄卵巢储备功能的降低，不仅表现在获卵数目的减少，主要还表现在卵子质量的降低，特别是胚胎非整倍体率的上升。ART女性患者的年龄与囊胚的整倍体率呈负相关。35岁以后呈现出非整倍体率的直线上升，而整倍体率的直线下降³。

4. 高龄女性Gn剂量增加获得整倍体胚胎的比例下降

有研究表明⁴，促排卵使用的Gn剂量也会对胚胎的非整倍体率产生影响，特别是对于38岁以上的高龄不孕患者，随着Gn剂量的增加获得整倍体胚胎的比例逐渐下降。

接下来，就到了各国生殖大咖的激烈讨论时间，关于高龄不孕患者的助孕策略问题，大咖们根据自身中心的实际状况及临床就诊经验展开了深入的探讨。

1. 高龄不孕患者在生殖中心诊疗人群中的占比如何？

Dr. Sacks：目前中心女性患者的平均年龄是38岁。>35岁的高龄患者占到一半以上，35~40岁已经成为了IVF的标准年龄。在澳洲38岁为AMA患者的界定年龄。

Dr. Weena：我们中心>35岁的患者约占40%，>40岁的患者约占10%。年轻和高龄的女性患者都增多，说明越来越多的人会选择更早进行IVF治疗。

梁晓燕教授：我们中心的情况也类似，24~35岁的不孕女性就诊人群占到50%以上，>40岁的占10%，超过30%的患者年龄在38岁以上。

2. 对于高龄不孕患者，在诊疗咨询的过程中应该注意哪些呢？对于高龄女性患者，有没有ART年龄限制呢？

Dr. Sacks：“务实”很重要。要告知高龄患者每周期的成功率是多少，每完成一个周期，还要进行评估和审视。如果女性患者超过44岁，成功率接近于0，成功的概率很小。

3. 高龄不孕患者是否需要做PGT？

Dr. Weena：高龄患者非整倍体率高，进行PGT-A将有助于胚胎选择，便于进行单胚移植，降低多胎的发生风险。 其实，由于整倍体胚胎在种植方面有很大的优势，所以对于各年龄段进行整倍体筛查都有一些益处，特别是对于AMA的人群。但由于AMA患者失败率高，必须进行有效的PGT-A就诊咨询，告知患者所处年龄组的总体非整倍体率情况。

Dr. Sacks：AMA患者要做PGT-A筛查吗？AMA患者会面临更多的无整倍体胚胎风险。计算高龄不孕患者IVF成功率应该以每启动周期的成功率，而不是移植周期，因为很多AMA可能没有胚胎可移植。

梁晓燕教授：关于高龄患者的PGT-A诊疗，中华医学会有相应的指南和共识。高龄40岁以上，有两次以上流产史或染色体异常可行PGT-A。PGT-A可以提高ART的效率。但要对患者人群的预期进行考虑, 包括治疗的费用。不进行PGT-A, 会增加多次移植和重复周期。

Dr. Sack：关于PGT-A使用的最佳年龄段为35~37岁, 超过38岁，胚胎非整倍体概率太高了, 可获得的正常胚胎太少, 再进行PGT-A筛查的意义就没那么大。

4. 关于AMA治疗方案：如何改善AMA的卵巢反应性?

Dr. Weena：治疗前应与患者充分沟通及咨询，了解患者的预期并对其卵巢功能进行评估, 预测可能的获卵数和卵子质量。补充维生素、保持健康生活状态，维持卵子较好的质量。对于促排方案的选择，我们会使用最大剂量300IUFSH+75IULH，超过最大剂量对卵子并无获益。可结合年龄及其他的生物标志物如AMH、AFC、BMI及IVF既往史进行参考。

5. 关于标志物AMH和AFC，哪一种使用更为有效？

Dr. Weena：表示这两个指标都会参考，还会结合E2水平及其他激素水平进行考虑。

梁晓燕教授：AMA患者促排前的评估，主要是看AMH，然后是AFC。AMH界值通常是1.0或1.2。AFC界值为单侧卵巢1-2个，总数不超过5个。

Dr. Sacks：获卵数越多，获得质量好的卵子的比例相对会多，我们没有FSH剂量界值，通常会针对患者自身情况进行个性化诊疗方案。

6. 在高龄不孕患者促排卵过程中有必要补充LH吗？

Dr. Sacks：LH值很重要，我们会监控LH值的变化指标，如果患者在促排过程中出现LH的下降会进行补充，但也是个性化处理。

Dr. Sacks：对于卵巢反应性差的人，300IU的剂量可能太小而导致卵巢无应答。同时，他也会在周期中调整剂量。

Dr. Weena：我们也会在促排周期中进行Gn剂量的灵活调整，通常的经验是在患者使用一天促排药物之后对激素水平及B超情况进行评估和调整。

梁晓燕教授：我们会根据AMH和AFC进行评估并考虑Gn的剂量。 FSH200-300IU的起始剂量，对于38岁以上高龄患者会考虑添加LH。

7. 高龄患者IVF周期前的预处理方案是怎样的？

Dr. Weena：我们并不常用黄体期预处理，但会让高龄患者补充DHEA以期提高卵子质量，但是这一点仍缺乏循证医学的证据。

Dr. Sacks： 在澳洲的生殖中心也有很多人使用DHEA、睾酮凝胶或睾酮贴

梁晓燕教授：会根据患者的FSH激素基线及月经周期情况进行预处理。如果FSH较高，月经周期较短，会在黄体期使用雌二醇预处理，每天4mg直到月经周期开始，差不多5~10天。

目前，关于IVF周期前的预处理并没有定论，还需要更多的临床研究提供循证医学的证据。

8. 关于微刺激方案和双重刺激方案

梁晓燕教授：关于中国“微刺激方案”或双重刺激方案的经验。如果患者的卵巢储备功能很差，我们会使用PPOS方案。所谓双重刺激方案，就是在卵泡期使用微刺激的方案，然后再在黄体期进行PPOS方案。部分患者反应效果很好，尤其是相对年轻的患者。

Dr. Weena和Dr. Sacks：双重刺激方案尚需要更多的数据支持。

Dr. Sini：我们的一项回顾性研究结果显示高剂量和低剂量也就是微刺激方案的结局并没有显著性差异，但还需要更多前瞻性的临床研究提供证据。

梁晓燕教授：我们中心的数据显示AMA患者的结局，长方案比微刺激（150IU）的效果更好。当然，中国目前也有增加拮抗剂方案的使用趋势，但传统的长方案仍然还是占多数。拮抗剂方案目前使用约占30%。

【结语】

总之，关于AMA的患者管理策略，需要注意以下几点：

1） 进周期前的就诊咨询，根据具体情况选择促排方案。

2） 目前关于进周期前的预处理，还没有定论。

3） 关于PGT-A要与患者做好充分的沟通，了解风险。

本期云集各国生殖中心的大咖，分享了高龄不孕患者的助孕管理经验，相信让各位读者对“高龄ART助孕”的相关难点问题有了全面深入的了解，下期将更加精彩，敬请关注！

【参考文献】

1．OECD Family Database / Eurostat 2017

2．Alviggi et al. Reprod Biol Endocrinol. 2009 Sep 22;7:101.

3．Ata et al Reprod Biomed Online. 2012 Jun;24(6):614-20

4．Barash et al. Hum Reprod. 2017 Nov 1;32(11):2209-2217

【在线投票】

高龄助孕管理，你是怎么做的？

Q1. 中心对于高龄不孕患者会采用以下哪种处理？

l PGT

l 个体化FSH剂量

l 垂体抑制方案

l 黄体期雌激素预处理

l 双重刺激方案

l 其他

Q2. 中心接诊高龄患者评估其卵巢反应情况的标记物是什么？

l PGT

l 个体化FSH剂量

l 垂体抑制方案

l 黄体期雌激素预处理

l 双重刺激方案

l 其他

Q3. 中心寻求助孕治疗的35岁以上高龄患者所占的比例有多少？

l <10%

l 10-30%

l 30-50% 

l >50%