阿立哌唑用于治疗自闭症谱系障碍相关的激惹

摘要

导言：

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种神经发育障碍，据报道患病率1/59。它的核心特征是社交沟逄方面存在持续  性缺陷以及兴趣或重复行为受限。自闭症患者有很多继发问题， 包括情绪不稳定、发脾气、自残和攻击他人。总的来说， 这些行为通常被称为激惹。许多药物已被用千治疗自闭症的激惹， 阿立哌唑是美国为此目的批准的仅有的两种药物之一。

涵盖的领域：

在本文中，作者回顾了支持使用阿立哌唑治疗自闭症激惹的证据，包括监管部门批准的关键性试验和批准后进      行的长期研究。他们利用 Pub Me d 应用术语       阿立眽嗤、自闭症、自闭症谱系障碍、广泛性发育障碍、阿斯伯格综合征和激惹， 检索了自 2000 年以来的所有英语出版物， 并专注千临床试验和评论文章。

专家意见：

多项研究表明， 与安慰剂相比 ， 阿立哌唑在自闭症激惹治疗中具有明显获益。人们常常忽略了新陈代谢的影响 ， 对这些影响的适当监测以及需要定期重新评估以确定是否需要持续治疗的需求。

关键词：

攻击， 抗精神病药物，阿立哌唑，自 闭症谱系障碍， 多巴胺激动剂， 运动障碍， 锥体外系症状 (EPS) ， 激惹， 自残行为，体重增加。

文章重点

自闭症谱系障碍是一种神经行为障碍， 表现为社交沟通问题、兴趣和／或重复行为受到限制。

目前尚无针对自闭症核心症状的药物。因此，药物疗法仅针对继发性症状或病症   ，例如焦虑、多动和激惹。 

家庭成员认为，激惹包括严重的发脾气、情绪波动和攻击行为，被认为是自闭症患者中最严重的问题行为。

有证据支持两种非典型抗精神病药物治疗自闭症的激惹。

阿立哌唑可以作为治疗自闭症的有效方法， 但必须仔细监测神经和代谢方面的不良反应。

导言

自闭症最早由 Leo Kanner 在 1943 年描述， 在过去的 75 年中， 它已发展成为目前的诊断分类，即自 闭症谱系障碍 (ASD) ， 该概念可以更好地 反映其异质性 。ASD 的核心特征是社交沟通中 持续存在的缺陷以及重复行 为或兴趣受限 。常见的严重并发疾病包括焦虑，注意力缺陷多动障碍，情绪问题以   及认知和 学习障碍。情绪不稳定， 发脾气，自 残行为和攻击他入等问题统称为激惹，这是—个普遍问   题， 大约有 20％ 的 ASD 患者发生。考虑到美国 59 入中有 1 入发病， 对 ASD 及其并发疾病的治疗是重要的公共卫生问 题。本文将研究阿立哌唑在 ASD 激惹治疗中的应用。

市场概况

以社交和沟通延迟以及重复性／限制性行为为   特征的 ASD 患病率正在稳步上升。 最新数据报告， 美国的 ASD 患病率约为 1.5% (16.8/ 1000) 。 由于目前尚无针对 ASD 核心症状的治疗方法 ，因 此通常应用药物治 疗激惹＼ 攻击和自 残的次要症状。 激惹是几童和青少年 ASD 患者的常见症状 ， 从而可能 影响他们在学校＼ 家庭和其他环境中的参与和活动 。

临床上非典型抗精神病药如利培酮和阿立哌唑  更有效治疗自闭 症。仅有阿立哌唑和利培酮是 美国食品药品监督管理局  (FDA)  批准治疗 ASD 激惹的药物。

基本特征

阿立哌唑为非典型抗精神病药物，通过对多巴胺 队 和 5-HT1A   受体的部分激动活性以及对 5-HT2A受体的括抗活性 而起作用。对 D2 、 5-HT1A   和 5-HT2A以外的受体的作用可能解释了阿立哌唑的其他—些临床作用 （例如体位性低 血压通过其对肾上腺素  a1受体的括抗活 性来解 释）。现有的制剂包括口 服片剂， 口 服溶液，口 服 快速崩 解片剂和肌内注射剂。 阿立眽嗤口服制剂被美国 FDA 批准治疗自闭 症相关的激惹。

临床疗效

在最近的 Cochrane 综述中， 与安慰剂相比 ， 使用阿立哌唑靶向治疗儿童和 青少年 ASD 激惹的总体证据质量中 等。该综述包括 3 项试验， 每项试验中均使用异常行 为量 表 (ABC) 激惹分量表评估， 激惹作为主要结局。此分量表包含 15 项得分为0 （没有问题） －3 分（严霆） 的得分 ， 最高得分为 45。

这三项研究中有两项采用了足够相似的方法， 并将其合并到苍萃分析中。 在这项茗萃分析中， ABC 的 平均差异为－6.17 分， 有利千阿立哌唑。

一项随机双盲试验直接比较利培酮和阿立哌唑， 发现两种药物均显著降 低 ABC 的 所有分量表评分，包括激怒(p<0.05) 。阿立哌唑和利培酮的疗效和不良反应相似 ，组间无显著差异。—项为期 2 年的观察性研究比较利培酮和阿立眽嗤对儿科患者的影响，将持续治疗作为衡量药物疗效的—种方法，结果两种药物的停药率相似，而那些被诊断为自闭症的患者停药的可能性更小。

Va rni 等 人 使 用 上 述 Ma rcus 2009 和 Owen 2009  研究的数据完成了 事后分析。通过使用几童生活质噩皇表  (PedsQL)  进行评估， 主要评估结局是阿立哌唑对儿童／青少年 ASD  患者的健糜相关生活质量的影响。阿立眽嗤与所有三个分量表（情绪功能，  社交功能和认知功能）及PedsQL 总分的改善相关 。

抗精神病药物治疗自闭症激惹的—项最新荼萃分析为阿立哌唑的疗效提供了额外的支持，显示其疗效和安全性可与利 培酮相媲美。

安全性和耐受性

据报告，阿立哌唑的常见不良反应与其他抗精   神病药类似。最常见的不良反应 （发生率  5% ， 至少是安慰剂的2 倍）是镇静(210/oVs. 4%) ，乏力 (17%Vs. 2%) ，嗜睡 (10% Vs. 4%）和昏睡 ( 5% Vs. 0%) 。神经运动不良反应包括震颤 (10% Vs. 0%） 和 EPS (6% Vs. 0%) 。胃肠道反应包括呕吐 (14% Vs. 7%),食欲增加 (7% Vs. 3%）和食欲下降 (7% Vs. 2%),以及流涎 (9% Vs. 0%）和唾液分泌过多(6% Vs. 1% ）。在 8 周和 52 周试验中， 评估阿立哌唑对 6-17岁小儿自闭症激惹的安全性和耐受性，取得的结果    类似。84.3%-91.5% 经历至少—次不良事件， 9.7%- 10.6% 由于不良事件而停药， 最常见停 药原因是攻击＼镇静、流涎＼震颤、乏力、呕吐＼自残和体重   增加。1  例患者由千丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶中度升癌而停止研究 。没有受试者因心电图 或生命体征异常而停 药。 观察到临床相关的印 压变化， 10/94 (10.6%）收缩压升高而 32/ 94 (34%）降低 5/94 (5.3%） 舒张压升高而 31/ 94 (33%）降低。

剂量相关的不良反应

在对儿童自闭症患 者 (6-17 岁）的 研究中，— 种常见的不良反应可能与剂呈反应相关：乏力（安慰剂发生率为0%； 阿立呃嗤 5mg,    3.8%;  10mg, 22.0%; 15mg, 18.5%) 。

EPS

E PS 在短期和长期试验均有报道 。 在 Owe n 进行的为期 8 周的短期试验中， 接受阿立哌唑治治疗的患者， EPS 的发生率分别为 14.9%  Vs. 8 %， 其中 1 例患者需要接受苯甲 托品治疗。 在另一项 为期 8 周的试验中， 安慰剂治疗引起的 E PS 为 11.8% ， 而阿立 呃 嗤 5mg 为 23.1%, 10 mg 为 22%, 15 mg 力22.2%。在为期 52 周的试验中， E PS 不良事件发生率为 14.5% ， 最常见的是摆颤 (3 .0%) ， 精神运动亢进 (2.7%) ， 静坐不能 (2.4%） 和运动障碍 （非迟发性， 2.4%) ， 其中仅 6 例停药。

体重和代谢异常

在两项短期关键试验中，阿立哌唑治疗组均与   体重增加相关，在临床相关体重增加(?,7%）   的受试者中， 体重增加的范围为 28.9 - 32.7%。阿立眽挫组与安慰剂组相比 ， 体重指数 (BMI) 有较大变化。阿立哌唑昂露), 9 个月后 (n=220) ，体重 z 值的平均变化为 0.33,  体重指数 z 值为 0.31。由千体重增加高发， 在长期治疗期间应积极监测体重 。

在＞ 9 个月时出现临床显 著的空腹代谢异常的受试者的百分比是 ：葡萄糖为 2%， 总胆固醇为5% , 低密度脂蛋白胆固醇为 6.5%， 高密度脂蛋白胆固醇为 30% ， 甘油三酸酷为 4.6%。在 52 周的试验中， 4 名受试者 (1.2% ） 接受了降血糖药物治疗， 1 9 名受试者 (5 .8%）接受了 降低胆固醇和甘泊三酷治疗。在所有针对 AS D 患 者的试验中， 阿立哌唑组的血清泌乳素水平明显低千安慰剂组。高泌乳素血症是抗 精神病药的潜在不良反应。当使用其他抗精神病药物时（例如利培酮），阿立哌唑可以作为正在使用    药物的联合治疗或从另一种抗精神病药的转换用药。

阿立哌唑与药物的相互作用

与 CY P3A4 抑制剂（ 如伊曲康嗤、克拉毒素 ）或强效CY P2D6 抑制剂（ 如奎尼丁、氪西汀和帕罗西汀 ） 同 时使用会增加阿立哌唑的 器露。与 CY P3A4 诱导剂（如卡马西平＼利福平）—起使用可减少阿立哌唑的界露。由千阿立哌唑有α－ 肾上腺素括抗作用， 可能增强某些降压药的疗效。苯二氮－药物（ 如劳拉西洋）联合阿立哌唑可增加镇静作用和直立性低血压。

专家意见

利培酮和阿立哌唑先后在美国被批准用于治疗自闭症的激惹。

阿立眽嗤对患者的耐受性很好。它的半衰期比利培酮更长，允许每日—次给药并促进对治疗的依从性。

阿立哌唑比氯氮平的安全性更高，氯氮平有可能导致严重的中性粒细胞减少症，在美国，氯氮平的使用受到限制。

2013 年， 阿立哌唑治是销售额最大的药物， 销售额约为 70 亿美元。2009 年，阿立哌唑被批准用千治疗自闭症激惹， 2004 年被批准用千治疗双相 情感障碍， 2007 年被批准用 千治疗重度抑郁症 。该专利千 2014 年到期，目 前还没有新的药物被批准用千治疗自闭症患者的激惹。随着医生越来越习惯于开这种处方， 它的使用很可能会增加 。

总之，总体证据支持使用阿立哌唑治疗自闭症谱系障碍的激惹。减少严重激惹症状的获益通常大于潜在的不良反应。儿童和青少年通常可以重返校园，而家庭成员则可以在家里和公共场所有更多正常的互动。有必要对阿立哌唑的潜在作用机理进行深入研究，在减少其常见不良反应的同时进—步完善其作用。