黑胡椒里的“秘密武器”：让失效的抗生素重新起效

如果你关注过抗生素耐药性的新闻，可能听说过“超级细菌”这个词。它指的是那些对多种抗生素都有抵抗力的细菌，感染后很难治疗。

面对超级细菌，医生手里能用的武器越来越少。多粘菌素就是其中之一——它被视为治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”。

但近年来，这道防线正在松动。科学家发现了一种名为mcr-1的耐药基因。这个基因像一份“操作说明书”，教会细菌如何改装自己的细胞膜，让多粘菌素无法发挥作用。更麻烦的是，这个基因位于质粒上，可以在不同细菌之间复制和传播。目前，携带这种基因的细菌已在全球50多个国家被检出。

怎么办？开发新抗生素耗时漫长、投入巨大。有没有更快的方法？

近日，河南农业大学的研究团队在学术期刊《Virulence》上发表了一项研究给出了一个可能的答案：让旧抗生素和天然成分联手。



他们从228种天然化合物中筛选出了一种物质——胡椒碱。这是黑胡椒中的主要生物活性成分，就是它让黑胡椒有辛辣的味道。

研究发现，胡椒碱本身几乎不杀菌，但它能像“辅助剂”一样，帮助多粘菌素重新杀死那些已经耐药的细菌。

这种协同效果在大肠杆菌、沙门氏菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌等多种耐药菌上都得到了验证。更关键的是，在动物实验中，联合治疗将感染耐药菌的小鼠存活率从12.5%提升到了62.5%。

研究是怎么做的？

研究团队通过体外实验、动物实验和机制检测三方面来验证胡椒碱的效果并弄清原理。

体外实验：在培养皿中测试药物单独及联合使用时能抑制细菌生长的最低浓度，判断两种药物是否有协同效应。

时间-杀菌曲线：在不同时间点取样，统计活菌数量，评估杀菌速度。

耐药发展实验：连续培养细菌20天，观察联合用药能否延缓耐药性的产生。

机制检测：用荧光探针和生化方法检测细胞膜损伤程度、能量水平和活性氧含量等指标。

动物实验：建立小鼠腹腔感染模型，比较不同治疗组的生存率、器官细菌数量和组织损伤程度。

胡椒碱是怎么起作用的？

研究揭示了胡椒碱辅助多粘菌素杀菌的四条途径。这些途径同时作用，使细菌难以逐一应对。

第一，胡椒碱增强了多粘菌素对细菌“外壳”的破坏力。

革兰氏阴性菌有两层膜——外膜和内膜。多粘菌素本该与外膜结合并将其破坏，但携带 mcr-1 基因的细菌改变了外膜结构，使多粘菌素难以附着。

加入胡椒碱后，多粘菌素对两层膜的破坏能力都显著增强。荧光探针检测显示，联合用药后外膜和内膜的通透性明显增加，药物更容易穿透。扫描电镜下，联合处理后的细菌表面出现凹陷、塌陷和皱缩，而单药处理的细菌形态变化不大。

第二，胡椒碱联合多粘菌素严重扰乱了细菌的能量供应。

细菌依靠细胞膜上的质子动力势提供能量，支持运动和外排泵等工作。联合用药后，质子动力势被严重扰乱。

一方面，细菌运动能力下降——在软琼脂平板上，经胡椒碱处理的细菌游动范围明显缩小。另一方面，外排泵功能受到抑制。外排泵负责将抗生素“泵”出菌体。实验用荧光染料检测外排泵状态——泵被抑制时，染料会在菌体内积累，荧光增强。结果显示，联合用药后的荧光强度显著高于单药组，说明多粘菌素进入细菌后不易被泵出，能在菌体内保持有效浓度。

第三，联合用药引发了细菌内部的氧化损伤，这是杀菌的关键环节之一。

联合用药后，细菌内部ATP（能量货币）含量显著下降。同时，三羧酸循环异常加速，导致电子传递链泄漏，产生大量活性氧——这类分子会损伤细菌的蛋白质、DNA和细胞膜。

联合处理组的活性氧水平是单药组的数倍。当研究人员加入能清除活性氧的物质（N-乙酰半胱氨酸）后，协同杀菌效果大幅减弱，证实了氧化损伤的重要作用。

第四，胡椒碱从基因和蛋白质两个层面同时抑制了耐药蛋白MCR-1。

mcr-1 基因编码的MCR-1蛋白是导致多粘菌素耐药的核心因素。

在基因层面，胡椒碱能降低 mcr-1 的转录水平，减少该蛋白的生成量。在蛋白质层面，分子模拟显示胡椒碱能直接与MCR-1蛋白结合，人工突变结合位点后协同效应明显减弱，验证了这一机制。也就是说，胡椒碱既减少了耐药蛋白的“产量”，又干扰了其功能。

第五，联合用药对生物膜的形成和清除都有效果。

很多慢性感染难以根治，是因为细菌在体内形成了生物膜——一层包裹着细菌群落的基质，抗生素很难穿透。研究表明，胡椒碱和多粘菌素联合不仅能抑制生物膜形成，还能清除已成熟的生物膜。显微镜下，联合处理组的生物膜变得稀疏，其中的细菌大部分已经死亡。

动物实验结果

在小鼠身上，联合治疗显著提高了存活率，降低了器官中的细菌数量，并减轻了炎症反应。

研究人员用携带 mcr-1 的大肠杆菌感染小鼠，验证联合治疗在活体内的效果：

生存率：单用多粘菌素的小鼠，120小时生存率为12.5%；联合胡椒碱后，提升至62.5%。

细菌数量：联合组小鼠肝脏、脾脏、肾脏和盲肠中的细菌数量均显著低于单药组。

组织损伤：病理切片显示，联合组肝脾损伤较轻，炎症细胞浸润减少。

炎症反应：血液中促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）水平在联合组中明显降低。

安全性：在有效浓度范围内，胡椒碱对小鼠红细胞的破坏率仅约1.5%，对免疫细胞无明显毒性，初步显示其安全性较好。 

研究摘要

结 语

这项研究的意义在于，它验证了“抗生素-辅助剂”这一策略的可行性——与其投入巨大成本研发新药，不如寻找能恢复旧药效力的天然成分。胡椒碱的优势在于通过多个靶点同时作用，细菌很难逐一应对。当然，胡椒碱目前还不能直接用于临床，其水溶性差、口服吸收率低的问题需要通过制剂技术来改善。

但这项研究为应对多粘菌素耐药危机提供了一个有前景的方向。在抗生素新药研发日益艰难的今天，这或许是一条值得继续探索的道路。

本文经 广西医科大学第二附属医院 感染科 主治医生 韦柯利 审核

参考文献：

Zhang J, Liu Q, Shao H, et al. Piperine reverses colistin resistance in multidrug resistant Gram-negative pathogens by membrane disruption and ROS damage. Virulence. 2026;17(1):2691333.