道阻且长，行则将至：中国房颤管理现状及抗凝药物的选择

房颤（AF）是成年人中最常见的心律不齐，为患者、社会健康和卫生经济带来沉重的负担。据估计，目前成人的AF患病率在2%到4%之间，随着年龄的增长和对未被诊断AF患者的筛查，预计该比例将增加2.3倍[1]。根据FHS（Framingham心脏研究）发布的数据，AF的患病率在过去50年中增加了3倍。

据全球疾病负担项目估计，2016年全球AF患病数约为4630万人。在美国，至少有300万至600万AF患者；预计到2050年，将达到约600万至1600万。在欧洲，55岁以上人群中AF患者在2010年约为900万，预计到2060年将达到1400万。在亚洲，到2050年至少有7200万人被诊断为AF，约300万人发生AF相关卒中[2]。

我国总体房颤患病率高，患者知晓率低，抗凝治疗比例仍有很大的提升空间

根据中国国家卒中筛查与预防项目的调查结果，2014-2015年，中国≥40岁成年人中AF的总体患病率为2.31%，预计随着经济增长、人口老龄化和房颤筛查工具的改进，AF的患病率将继续上升[3]。

中国心房颤动流行病学研究是一项横断面研究，旨在提供可靠的中国AF患病率，对AF的认识和抗凝药物使用的数据[4]。

研究对2014-2016年间中国7个地区的47,841名成年人（年龄≥45岁）进行了社区调查，近期发表的结果显示，我国整体加权AF患病率为1.8%（95%置信区间[CI]: 1.7%-1.9%），不同地区的患病率在0.9%-2.4%之间，预计中国有790万（95%CI: 7.4%-8.4%）AF患者。

AF的加权患病率在年龄高的人群中较高（p趋势<0.0001），男性的患病率高于女性（1.9％, 95％CI: 1.7％-2.1％ vs 1.7％, 95％CI 1.5％-1.8％; p <0.0001）（图2）。

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图1 按年龄分层的男性和女性的房颤加权患病率

AF知晓率低的独立预测因素是年龄（≥75岁）、男性、农村居民。≥75岁的人群，AF的知晓率仅为53.9%，男性为58.5%，农村居民仅为35.3%。CHA2DS2-VASc评分较高（男性≥2分，女性≥3分）的AF患者中，仅有6.0%接受了抗凝治疗。

GLORIA-AF研究分析了达比加群获批后，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）的上市是否与中国抗凝治疗模式的改变有关[5]。结果显示，达比加群上市后，中国房颤患者处方抗凝药（OAC）的比例为27.2%，处方OAC的患者标准化比例绝对值增加了9.9％（95％CI: 3.7％~16.0％），抗血小板药物减少了17.3％（95％CI: -24.3％~-10.4％）。但仍有大量有卒中风险的房颤患者未得到治疗（图3）。

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图3 达比加群上市后抗栓治疗变化情况

2019年中国心房颤动医疗质量报告显示[6]，2018 年与2017 年相比，我国非瓣膜性AF患者接受血栓栓塞风险评估的比例有所升高（47.3% vs32.9%, P <0.05），具有适应证的AF患者出院处方包括抗凝药比例增高（56.7% vs53.9%, P <0.05），更高比例的接受抗凝治疗患者得到了抗凝指导（88.6%vs 86.6%, P <0.05）。虽然2018年我国AF诊疗质量较2017年有明显改善，但血栓栓塞风险评估和抗凝治疗仍有很大提升空间。

中国的AF治疗率也远低于发达国家。一项研究评估了世界范围内心电图证实的AF/房扑患病率，抗凝药的使用和临床预后[7]。该研究包含了两项基于人群的大型前瞻性队列研究，共纳入153,152名来自于20个不同国家的参与者。

结果显示，在CHADS2评分≥1的AF患者中，只有37%接受了抗血小板药物或华法林治疗，其中高收入国家（加拿大、瑞典等）的治疗率（85%）明显高于中等收入国家（中国、阿根廷等）和低收入国家（孟加拉国、巴基斯坦、津巴布韦等）（24%）(图2)。

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图2 CHADS2评分≥1的房颤患者的抗血栓治疗

不断增加的AF患病率对有限的医疗资源提出了严峻的挑战，并给患者带来了沉重的经济负担。中国房颤（China-AF）研究是一项前瞻性，多中心，基于医院的持续性登记研究，首次根据中国的真实数据分析住院总频率以评估AF患者住院发生率[3]。

共纳入从2011年8月至2017年12月期间来自31个中心的23,108名患者。在平均37.3±20.4个月的随访中，总共发生14,828例住院治疗，1,277例死亡，其中7512例患者（占37.2％）至少住院了1次。AF患者全因住院总体发生率为24.0/100患者-年。≥75岁患者的住院率最高，为33.5/100患者-年（图4）。ORBIT-AF研究显示，美国AF患者的全因住院率高达38.8/100患者-年[8]。此外，来自欧洲心脏病学会九个成员国的EORP-AF Pilot注册数据显示，AF患者的年住院率高达39.3/100患者-年[9]。

尽管中国AF患者的住院率可能不如西方国家高，但中国与西方国家面临相似的AF疾病和住院经济负担。

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图4 根据年龄和性别的AF患者住院率

最新真实世界研究结果为非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）在AF患者中的应用再添新证

最新关于GARFIELD-AF研究的一项分析发表，目的是比较维生素K拮抗剂（VKAs）、直接凝血酶抑制剂（DTIs）和Xa因子抑制剂（FXaI）起始治疗新诊AF患者2年后，在死亡率、卒中/全身性栓塞(SE)和大出血的有效性。

该分析使用了一种新的方法-重叠倾向加权，来平衡患者的协变量，可以避免排除患者(对匹配进行了优化)，并给予接受不同治疗的倾向性最大的权重，从而保证组间的均衡可比。并使用Cox比例风险模型方法对数据进行了分析[10]。

该研究数据摘自2018年11月19日的GARFIE LD-AF研究数据库，分析了2013年4月至2016年8月期间招募的第3-5组（共25,551例患者）。随访数据的收集间隔为4至 24个月。

结果显示，与不使用口服抗凝药（OAC）治疗相比，OAC可以显着降低全因死亡率和非出血性卒中/ SE风险（校正后HR 0.82; 95％CI 0.74-0.91 和HR 0.71; 95％CI 0.57-0.88），显著增加大出血风险（HR 1.46; 95％CI 1.15-1.86）。与VKA相比，NOAC显著降低全因死亡率和大出血风险（HR 0.79; 95%CI 0.70-0.89 和HR 0.77; 95%CI 0.61-0.98），非出血性卒中风险相似（HR 0.96; 95%CI 0.73-1.25）(图5)。

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图5 基线治疗随访2年时，未校正和校正后的临床结局

与VKA相比，使用DTI和FXaI显著降低全因死亡风险（分别是HR 0.83; 95%CI 0.71-0.98和HR 0.7; 95%CI 0.65-0.92）。DTI，FXaI和VKA之间的卒中/SE风险没有显著差异。与VKA相比，使用DTI显著降低大出血风险（HR 0.68; 95%CI 0.47-0.98），而FXaI的出血风险未显著降低（HR 0.84; 95%CI 0.63-1.12）。FXaI 与DTI相比，大出血的风险更高，虽然差异并不显著(图6) 。

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图6 基线OAC治疗随访2年后，校正后的临床结局

另一项近期发表于Stroke杂志的荟萃分析，比较了NOAC之间的有效性和安全性[11]。通过系统检索2020年5月之前的所有观察性研究，最终纳入17项观察性队列研究，所有研究均采用了基于倾向评分的方法（如倾向评分匹配或逆概率加权法[IPTW]）来平衡两个治疗组之间的患者特征。

主要终点方面，与达比加群相比，利伐沙班显著增加卒中或SE（1.39% vs 1.19%; HR, 1.16; 95%CI 1.05-1.29; P=0.003）和大出血（1.99% vs 1.60%; HR, 1.32; 95%CI 1.24-1.41; P＜0.00001）的风险 (图7)。

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图7 使用利伐沙班与达比加群的房颤患者的主要终点比较

次要终点方面，与达比加群相比，利伐沙班显著增加全因死亡（HR, 1.24; 95%CI 1.07–1.45; P=0.006），颅内出血(ICH)（HR, 1.74; 95%CI 1.54–1.97; P＜0.00001）和胃肠道（GI）出血（HR, 1.13; 95% CI 1.01–1.26；P=0.03）的风险。

这一结果也与近期发表的另一项大型网络荟萃分析保持一致。该分析纳入34项观察性研究（其中21项研究和13项研究分别报告了不同NOACs的安全性和有效性终点），共包含605,771名患者[12]。其中使用达比加群者225,807人，使用阿哌沙班者128,925人，使用利伐沙班者251,039人。主要终点是安全性，包括任意出血、大出血、GI出血、ICH和出血性卒中。

与达比加群相比，利伐沙班均显著增加大出血（HR 1.3; 95%CI 1.1-1.5），GI出血风险（HR 1.2; 95%CI 1.0-1.5）和ICH风险（HR 1.3; 95%CI 1.0-1.7）(图8)。

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图8 网络荟萃分析中各安全性终点的风险比汇总

小结

我国总体AF患病率高，预计随着经济增长、人口老龄化和房颤筛查工具的改进，患病率将继续上升，房颤造成的经济和社会负担巨大，房颤患者的管理需要进一步优化。AF患者口服抗凝治疗相对于不抗凝获益显著，NOAC相对于VKA又进一步加强了患者在安全性和有效性方面的获益。既往已有多项真实世界研究一致表明，达比加群相对于华法林、利伐沙班具有相似或更优的安全性。与最新发表的真实世界研究结论保持一致，可以为临床医生对于AF患者的抗凝选择提供新的参考。

审批号：SC-CN-04029

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