乙肝指南更新

2022年版的指南正文约3.0万字，共33条推荐意见，引用204条参考文献（其中更新125篇），为我国CHB的预防、诊断和治疗提供了基本规范。本指南对CHB的流行病学、自然史分期命名和定义进行了更新，提倡在高危及普通人群中筛查HBsAg；放宽抗病毒治疗的适应证；强调对有疾病进展风险的患者要及时开始治疗；优先推荐强效低耐药核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]；建议对特殊人群包括经抗病毒治疗仍存在低病毒血症者给予更积极的处理等。本文就本指南主要更新的9个方面简要阐述。

一、扩大筛查并建议对CHB采用高灵敏试剂检测乙型肝炎病毒（HBV）DNA

本指南加强了对乙型肝炎扩大筛查的推荐力度。在2019版指南基础上，将"鼓励"筛查HBsAg调整为"应"筛查，同时提出"对一般人群均应该进行HBsAg筛查"，并列举出应特别重视筛查的高危人群和特殊人群。对筛查出的HBsAg阳性者，或已经开始抗病毒治疗的CHB患者，本指南推荐应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBV DNA检测方法（定量下限为10~20 IU/ml），有助于检出低病毒载量的患者，尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案。 

二、自然史分期命名及定义的修订

既往指南对慢性HBV感染自然史的命名主要参考免疫学概念来描述，如：免疫耐受期（慢性HBV携带状态）、免疫清除期（免疫活动期）、免疫控制期（非活动期）、再活动期等。本指南将以上4期更名为HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性慢性HBV感染、HBeAg阴性CHB，与国际主流指南基本一致。更名的主要原因如下：第一，自然史尚缺乏直接的免疫学证据支持和免疫学指标界定；第二，并非所有的HBV感染者都会序贯出现这4期；第三，该自然史分期命名正逐渐被各国指南及专家共识采纳。

为使定义更加简洁和明确，本指南在定义自然史分期时将HBeAg阳性和阴性CHB的HBV DNA诊断界值分别从">2×10⁴ IU/ml"和"> 2×10³IU/ml"调整至"阳性"，使更多患者被纳入HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。本指南对HBeAg阴性慢性HBV感染的定义更加严格，将"ALT正常"明确为"ALT <正常值上限（ULN）"，将HBV DNA界值调整为阴性，这与国外主要指南多将HBeAg阴性慢性HBV感染的HBV DNA定为<2 000 IU/ml不同。这一调整主要基于专家观点，初衷是为了减少HBeAg阴性慢性HBV感染者与HBeAg阴性CHB的重叠，从而有利于扩大抗病毒治疗，但其合理性和适用性尚需更多临床医学证据支持。

此外，本指南还讨论了"不确定期"的概念。国外文献将未经治疗且随访1年，根据HBV DNA、丙氨酸转氨酶（ALT）、HBsAg水平及组织学均难以明确归于以上4期的慢性HBV感染者称为"不确定期"患者。相较于真正的慢性HBeAg阳性和阴性HBV感染者，"不确定期"患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗。在既往文献中，"不确定期"患者约占慢性HBV感染者的28%~55%。在本指南对自然史分期定义进行调整后，"不确定期"患者比例会大幅度减少。

三、"再代偿期"肝硬化定义更明确

本指南进一步明确了再代偿期肝硬化的定义。2019版指南中已提及了肝硬化再代偿期的概念，但未给出明确定义和诊断标准。本指南采用了国际上有关肝硬化再代偿的定义：在病因消除或控制的基础上，至少1年内不再出现腹水（不用利尿剂）、肝性脑病（不用乳果糖或利福昔明）、食管胃静脉曲张出血等严重并发症，伴肝功能稳定改善。同时采用了我国学者基于CHB失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗队列提出的"肝功能稳定改善"标准：即终末期肝病模型评分（MELD评分）< 10和/或肝功能试验指标符合Child-Pugh A级（白蛋白>35 g/L、国际标准化比值<1.5和总胆红素<34 μmol/L）。

四、进一步扩大抗病毒适应证

为助力实现WHO提出的"2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁"的目标，提高HBV感染的治疗率并降低死亡率，本指南进一步扩大了抗病毒适应证，尤其强调对有潜在疾病进展风险的患者要及时开始抗病毒治疗。

大型队列研究提示，有肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）家族史的CHB患者发生HCC的风险显著升高（比值比=32.9）。基于疾病负担数据库的中国研究提示，年龄>30岁者发生HCC及HCC相关死亡风险明显升高。以上证据表明，CHB肝硬化或HCC家族史和年龄>30岁分别是疾病进展的2个独立危险因素，但2019版指南要求同时满足上述2个条件、ALT持续正常的HBV感染者才能启动治疗。在本指南中只要求具备二者之一，即只要有CHB肝硬化或HCC家族史，或者年龄>30岁，即可启动抗病毒治疗。这一修改扩大并简化了ALT<ULN的慢性HBV感染患者的抗病毒适应证。

肝硬化是HCC发生的独立危险因素，应强化对肝硬化患者的抗病毒治疗。2019版指南建议对HBV DNA阳性的代偿期肝硬化和HBsAg阳性的失代偿期肝硬化患者进行抗病毒治疗。有研究发现，HBV DNA阴性的CHB肝硬化仍可能继续进展，甚至失代偿或发生HCC，且肝硬化患者肝脏组织中仍存在共价闭合环状DNA，可导致慢性HBV再激活。因此，本指南对于临床诊断代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其ALT和HBV DNA水平及HBeAg阳性与否，只要HBsAg阳性均推荐启动抗病毒治疗。但也同时提出，应特别注意寻找并治疗肝硬化的其他病因（如酒精、肥胖、糖尿病、自身免疫性或遗传代谢性肝病等）。

五、NAs停药标准更严格

考虑到停药后病毒学复发、临床复发率高，大部分患者需要长期NAs治疗。本指南较2019版指南进一步严格规定了NAs停药标准。对于HBeAg阳性CHB患者，也建议最好治疗至HBsAg消失且巩固一段时间才停药。近期发表的全球多中心前瞻队列研究显示，停药时HBsAg>100 IU/ml的患者停药后随访48个月内需要重启治疗者明显增加。故本指南建议，如因各种原因希望停药，除要求治疗1年HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变外，还要求HBsAg<100 IU/ml，同时强调了停药后应严密监测。对HBeAg阴性CHB，建议在HBsAg消失和/或出现抗-HBs，且HBV DNA检测不到后，再巩固治疗6个月仍检测不到者，可停药随访。

六、对优势人群可尝试加用干扰素

NAs和聚乙二醇干扰素（peglated interferon，Peg-IFN）的联合应用，可在强效抑制病毒、恢复宿主免疫应答方面发挥协同效应，提高临床（功能性）治愈率。有关研究显示，干扰素治疗前HBeAg阴性且HBsAg低水平（<1 500 IU/ml）的患者更有可能实现临床（功能性）治愈。治疗早期病毒学应答情况（治疗24周时HBsAg<200 IU/ml或下降>1 log₁₀ IU/ml）可以预测联合治疗48~96周HBsAg清除。本指南推荐对临床治愈优势人群可尝试加用干扰素治疗：NAs治疗后HBV DNA<定量检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg<1 500 IU/ml时，结合患者意愿可考虑加用Peg-IFN-α治疗，以追求临床（功能性）治愈。治疗24周后，若HBsAg<200 IU/ml或下降>1 log₁₀ IU/ml，建议继续NAs联合Peg-IFN-α治疗至48~96周；治疗24周后，若HBsAg仍≥200 IU/ml，可考虑停用Peg-IFN-α，继续NAs治疗。

七、更强调对疾病进展风险人群的监测

在既往指南中，慢性HBV感染者的监测和随访管理原则，主要根据患者的自然史分期、抗病毒治疗的用药以及抗病毒治疗是否结束来制定。考虑到定期筛查和监测对提高HCC早诊率、降低病死率有重要作用，本指南建议在制定监测和随访管理方案时，需对患者的HCC发生风险进行评估。现国内外有多个HCC风险评估模型发表，其中我国学者研发的aMAP评分（age-Male-ALBI-Platelets score），可将慢性HBV感染者划分为低、中、高风险组。对于高风险人群，建议应至少每3~6个月筛查1次，必要时做增强计算机断层扫描或增强磁共振成像。

八、对低病毒血症的处理更积极

2019版指南推荐对应用NAs治疗48周后应答不佳（HBV DNA > 2×10³ IU/ml）的患者，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗。近年来有大量证据表明，治疗48周后低病毒血症（HBV DNA可检出，但<2 000 IU/ml），仍是CHB疾病进展（包括肝纤维化进展、发生肝硬化失代偿事件及HCC）的危险因素，需要引起重视。我国一项前瞻队列研究显示，对经NAs治疗仍有低病毒血症患者，调整方案后病毒学应答率和ALT复常率升高。基于此，本指南将治疗后仍存在低病毒血症者与应答不佳者均列入特殊人群，并推荐采用与应答不佳者相同的治疗调整策略。

九、治疗儿童患者更积极

2019版指南仅推荐进展期肝病或肝硬化患儿及时进行抗病毒治疗。我国研究显示，既往临床诊断为免疫耐受期的患儿（ALT<1.5×ULN，HBeAg阳性，HBV DNA≥10⁷ IU/ml）高达90%肝穿刺组织学检查显示有一定程度的炎症和/或纤维化。1~7岁免疫耐受期患儿接受干扰素序贯联合拉米夫定治疗后可显著提高HBV DNA阴转率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。基于此，本指南建议对于HBV DNA阳性，ALT<ULN的患儿进行肝组织学评估，如肝脏组织学分级G≥1，应抗病毒治疗；对于年龄1~7岁的患儿，即使缺少肝脏病理学检查结果，在充分沟通及知情同意的前提下，也可考虑抗病毒治疗。使用抗病毒药物和方案参照儿童进展期CHB。

综上所述，本指南以国内外慢性HBV感染的基础、临床和新药研究进展为依据，以更广泛筛查、更积极抗病毒治疗为原则，在2019年版指南基础上进行了更新而成，对相关概念的定义和处理原则更加明确和具体，可操作性更强，以期为我国CHB的预防、诊断和治疗做出应有的贡献。