降糖持久战，关注降糖药长期治疗的有效性及安全性

●长期降糖治疗影响因素复杂，应关注降糖药物临床长期治疗的有效性及安全性。上市后监测研究（PMS）作为临床注册研究的补充，更能充分反应药物长期临床使用情况。

●三项在亚洲人群中进行的PMS提示，临床长期使用二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）利格列汀治疗安全性良好且可持续有效降糖。

●DPP-4i利格列汀在各年龄层T2DM患者（包括老年患者）中，均可实现安全有效降糖。

●DPP-4i利格列汀的作用不受患者肾功能状态影响，在长期监测中利格列汀不影响患者肾功能水平。

糖尿病是一种长期慢性疾病，糖尿病患者通常需要长期使用降糖药物控制血糖，以避免或降低酮症酸中毒等急性并发症以及心血管疾病、肾功能减退等慢性并发症的发生风险，延长患者寿命，提高患者生存质量。然而在临床治疗过程中，有多种因素会影响患者长期治疗的依从性及治疗效果，包括药物不良反应、年龄增加、肝肾功能减退、多种合并用药等。同时，观察性研究提示，患者肾功能不全及年龄增加是影响药物处方错误的主要因素¹ 。因此，在临床环境中评价药物长期的安全性及有效性尤为重要。

新型降糖药物DPP-4i因独特的作用机制和良好的安全性，成为近年来全球使用率增长最快的降糖药物之一²，其中的利格列汀由于极少经过肝肾代谢排泄，不需要根据患者肝肾功能调整剂量，适用患者范围更广泛；多项Ⅲ期临床研究显示，利格列汀在2型糖尿病（T2DM）患者中具有良好的安全性和有效性^3-12，低血糖风险低，且表现出长期心血管和肾脏安全性^13-14。但是，这些研究观察周期相对较短，一般为52周，患者局限在临床条件中，不能充分反应长期临床使用情况¹²。

临床使用中利格列汀长期治疗的疗效及安全性如何？患者年龄增长、肾功能减退是否会影响利格列汀的治疗，利格列汀联合其他降糖药物的表现如何？我们来看一下近期发表的几项亚洲人群使用DPP-4i利格列汀的长期PMS结果。

一项在日本T2DM患者人群中进行的为期3年的前瞻性、观察性PMS研究，评估利格列汀的安全性（安全性分析集2235例）及有效性（有效性分析集2054例）。患者平均年龄66.7±12.5岁。纳入患者均为初始利格列汀治疗的T2DM患者，研究期间82.3%的患者维持利格列汀单药治疗¹⁵。

研究显示，在安全性分析中，药物不良反应（ADR）发生率为10.7%，1.6%患者（n=35）出现严重ADR（表1）。此外，特别关注的ADR（低血糖、胰腺炎、超敏反应等）发生率较低（0~0.8%）（表2）。本研究未发现目前备受关注的与药物相关的胰腺炎或类天疱疮不良事件。

表1. ADR和严重ADR发生率

ADR：药物不良反应 

表2. 特别关注的ADR

ADR：药物不良反应

在有效性分析中，利格列汀可持续改善T2DM患者血糖控制，末次观察时糖化血红蛋白（HbA1c）较基线降低0.67%；从研究第26~156周，患者平均HbA1c平稳控制在6.69%~6.76%（图1a）。空腹血糖（FPG）较基线平均降低20.41 mg/dL；FPG平稳控制在-18.26~-23.12 mg/dL（图1b）。

HbA1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖

图1. HbA1c 和 FPG 随时间变化混合模型重复测量分析图

研究中82.3%的患者维持利格列汀单药治疗，中位持续时间为153.7周，HbA1c自基线（7.28±1.25％）到末次观测（6.67±0.93％）平均下降0.61%，利格列汀单药治疗可长期平稳降糖，且整体依从性好。

此研究中，40.4%为<65岁的患者；59.6%为≥65岁的患者，低血糖在整个研究和各个年龄层（包括高龄老年人）中的发生率均较低，各年龄组间未存在显著性差异，且降糖效果在≥65岁以上及与65岁以下患者中一致。此外，根据不同估计肾小球滤过率（eGFR）水平进行分组分析的结果提示，长期使用利格列汀的安全性及有效性不受肾功能状态的影响，且长期用药不影响患者肾功能（图2）。¹⁶ 

eGFR：估计肾小球滤过率

图2. 研究期间eGFR亚组的eGFR随时间的变化

在临床使用中，利格列汀常联合其他降糖药物治疗，另一项日本开展的为期3年的前瞻性、观察性PMS研究，提示利格列汀联合其他降糖药物治疗T2DM患者的安全性（3372例）和有效性（3029例）¹⁷。安全性分析集的患者平均年龄为66.5±12.4岁（61.1%的患者年龄≥65岁）。

研究显示，在安全性分析中，任意ADR的发生率为11.39%，最常见的ADR是糖尿病进展（n=42，1.25%），高血压（n=28，0.83%），低血糖（n=27，0.80%），便秘（n=20，0.59%），高尿酸血症（n=18，0.53%）和HbA1c升高（n=18，0.53%）。在不同基线背景降糖药物的亚组及各年龄亚组中，ADR发生率未见显著差异。2.49%患者(n=84)出现严重ADR。特别关注的ADR发生率较低，且没有间质性肺病的发生（表3）。

表3. 特别关注的ADR

^†日本包装说明书中列为“临床显著不良反应“; ADR：药物不良反应

在有效性分析中，利格列汀可持续改善T2DM血糖控制，末次观察时HbA1c较基线降低0.49%。在12周时HbA1c即出现下降，并在整个观察期内持续。HbA1c的平均变化范围为-0.57%~-0.46%（图3）。HbA1c的降低趋势在各亚组中均一致。FPG平均变化为15.27±59.96 mg/dL (95%CI -19.54~-11.00 mg/dL)，FPG随时间的变化趋势相似于HbA1c。

HbA1c：糖化血红蛋白

图3. HbA1c的变化情况

最新发布了一项在为期6年的前瞻性、观察性PMS研究，评估利格列汀治疗在韩国T2DM患者中的安全性（安全性分析集3119例）和有效性（有效性分析集2171例）¹⁸。患者平均年龄为61岁。其中91.7%患者使用利格列汀联合其他降糖药物治疗。

研究显示，在安全性分析中，ADR的发生率为1.8%。最常见的ADR是胃肠道疾病(n=21，0.7%)、代谢和营养障碍(n=14，0.5%)和神经系统疾病(n=7，0.2%)。12例患者发生了特别关注的ADR，其中11例出现低血糖（其中10例为接受磺脲类联合利格列汀），1例出现皮肤损害。患者中没有肝胆疾病、胰腺疾病或与心脏疾病相关的症状。在有效性分析中，利格列汀可持续改善T2DM血糖控制，研究期间平均HbA1c显著降低0.8%。     

这项韩国6年的PMS研究，观察周期更长，研究结果与日本3年PMS研究相似提示利格列汀在T2DM患者中更长期的安全性和有效性。

两项日本3年的PMS和一项韩国6年的PMS研究提示，临床长期使用DPP-4i利格列汀单药治疗或联合其他降糖药物治疗，安全性良好且可持续有效降糖。利格列汀治疗低血糖风险低、胃肠道不良反应小，用药简便、不需要根据患者肝肾功能调整用药剂量，与其他药物相互作用少。PMS研究提示利格列汀在广泛的年龄层患者中均可安全有效降糖，两项日本PMS研究中纳入近60%的老年糖尿病患者，研究结果更能体现利格列汀对老年患者治疗的优势，2021年《中国老年糖尿病诊疗指南》也将DPP-4i作为非胰岛素治疗的一级推荐药物¹⁹。此外，研究提示患者肾功能水平不影响利格列汀的有效性及安全性，且观察到长期使用利格列汀不影响患者eGFR水平。

参考文献：

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审批号：SC-CN-03887   有效期：2022/3/2