未来五年，艾滋病治疗的研究重点是什么？

艾滋病（AIDS），全称是获得性免疫缺陷综合征，这是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性极大的传染病。HIV病毒可以攻击并严重破坏人体免疫系统，因此艾滋病患者常常因免疫能力不足而发生二次感染或罹患肿瘤，这也使得艾滋病患者的死亡率极高。

据联合国艾滋病规划署数据，全球范围内HIV携带者和艾滋病患者人数从2013年末的3430万人增至2018年末的3800万人，且数量仍在快速增长。

虽然，抗逆转录病毒疗法（ART）的不断进步使得艾滋病患者的寿命和预后大大延长，但也会带来严重的副作用，以及出现耐药性。更重要的是，HIV作为一种逆转录病毒，它可以将其基因组整合到宿主细胞的染色体上，这意味着当前的抗逆转录病毒疗法只能抑制病毒，无法彻底清除体内的HIV病毒，也就无法彻底治愈艾滋病。

近期，哈佛医学院徐宇等人发现两例未经治疗却自愈的艾滋病感染者，虽然这两人均为“精英控制者”，但这也让我们看到了彻底治愈艾滋病的新希望。

2021年12月1日，NatureMedicine期刊发表了一篇题为：ResearchprioritiesforanHIVcure:InternationalAIDSSocietyGlobalScientificStrategy2021的综述文章，对HIV治疗的进展进行了评估，并概述未来5年与HIV治疗相关的研究重点。

1、了解HIV病毒库

完整HIV库的特征：

在几乎所有接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者的血液和淋巴组织中，CD4+T细胞中都能检测到HIVDNA。在体外，HIV优先整合到转录活性基因中。然而，在接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒携带者中，许多整合到宿主基因组中的病毒即原病毒，包括完整的原病毒，已在沉默的基因组区域被鉴定，这限制或阻止了它们的重新激活。

我们最初将HIV病毒库视为静态病毒档案的概念已经被一种更为动态的观点所取代，在这种观点中，随着抗逆转录病毒治疗的时间推移，某些宿主内的艾滋病毒变异逐渐消失，而其他变异则通过各种机制持续存在，包括受感染细胞的克隆扩张。

抗逆转录病毒疗法（ART）治疗后，多种因素可促进病毒复制，包括解剖和显微解剖位置、感染细胞类型、细胞表型、原病毒性质、感染细胞的抗原特异性、特定整合位点的转录活性潜力，抗逆转录病毒药物在组织内的分布。

在最近的研究中我们发现，病毒库优先富集在表达PD-1和其他免疫检查点标记物、激活标记物（如HLA-DR）和趋化因子受体（如CCR6和CXCR3）的细胞中，但没有针对该库的表型标记物。这就需要储层的特定生物标志物，尤其是评估治疗干预的影响。又由于每个部位的持续存在机制可能不同，因此可能需要采用不同的方法来消除每个储层。

越来越多的证据表明，一些有缺陷的原病毒可以产生转录物和蛋白质，包括新的病毒RNA和嵌合病毒蛋白质，从而引发免疫反应，并有可能导致慢性炎症。如果这些有缺陷的原病毒产生的RNA和蛋白质被证明具有临床相关性，那么就可以考虑将其去除从而保证患者的长期健康。

HIV持续存在的一个主要机制是，在ART之前被感染细胞的增殖，导致大量受感染细胞的克隆群，这些细胞是由于HIV整合位点对抗原的反应或体内平衡驱动因子而产生的。这些可能是生理性扩展的特征可能导致旨在中断受感染细胞增殖的疗法的发展。重要的是要确定这些扩增克隆转录活性的程度，确定它们是否是术后病毒反弹的重要因素，以及它们是否具有某种先天生存优势，阻止宿主有效清除细胞。

此外，生物性别可以影响艾滋病毒的发病机制、对艾滋病毒感染的免疫反应以及对抗病毒治疗的反应。此外，在一些但不是所有的研究中，女性的基因库被证明不如男性的转录活性和诱导性。因此，性别是一个关键变量，在开发针对储层的新疗法时应予以考虑。

2、病毒控制的机制

艾滋病感染者的自然控制：

在没有任何治疗的情况下自然控制HIV病毒并能保持每毫升病毒载量拷贝数小于50的个体被称为“精英控制者”。但现在的研究越来越聚焦在能严格控制的“特殊”控制者中，因为其中某部分人被认为是真正的治愈者。

在ART中断后成为“特殊”控制者的一类则称为治疗后控制者。在特殊的控制者中，感染细胞的频率极低，通常低于大多数HIVDNA标准检测的检测限。这类感染者体内没有完整的病毒，HIV整合位点有可能是独特的，针对特别脆弱或保守表位的病毒特异性CD8+T细胞通常被认为是精英控制的关键介质。

最近的数据表明NK细胞有可能有效控制组织中的病毒，这也提醒我们要更好地了解抗体、自然杀伤细胞和先天免疫在治疗后和干预后控制中的作用。从目前的研究来看，急性感染期间或ART中断后病毒与免疫系统之间的相互作用在很大程度上是未知的，至少在人类中是未知的。

动物模型控制：

鉴于接触非人灵长类动物进行治疗研究可能仍然是一个障碍，应优先考虑对小鼠模型进行优化、标准化和验证。在将SIV感染的非人灵长类动物的治疗相关发现转化为HIV感染者方面的一个重要差异在于ART的持续时间。尽管已在非人灵长类动物中优化了含有整合酶抑制剂的有效ART方案，但高成本和治疗相关毒性需要相对较短的研究时间。

关于在非人灵长类动物的治疗相关研究中使用的最合适的病毒，目前仍存在争论。利用广泛中和抗体或针对HIV-1包膜的选择性疫苗的研究需要感染表达HIV包膜蛋白的病毒--猿猴人类免疫缺陷病毒SHIV。尽管非人类灵长类动物的SIV感染比人类的HIV感染可导致更显著的疾病进展，但SIV感染的早期ART可限制疾病的快速进展，因此可以认为非人类灵长类动物是治疗研究的有用模型。除SHIV外，还应开发针对SIV包膜的免疫疗法，最近的一项重大进展是基因条形码SIVmac239菌株的开发。由于条形码“标签”很容易量化，也可以传递给子代病毒，因此该模型允许跟踪克隆动态，提供更精确的洞察干预如何影响储存库的播种、ART期间的病毒再激活或ART中断后的病毒复发。