内异止痛方联合米非司酮治疗子宫内膜异位症临床研究

摘要 : 目的：探究内异止痛方联合米非司酮治疗子宫内膜异位症的临床研究。方法 选取 2018 年 3 月—2019 年 8 月 于辽宁中医药大学附属第二医院妇科接受治疗的子宫内膜异位症患者 72 例，并按随机数字表法的形式随机分为对照组 36 例、试验组 36 例。予以对照组米非司酮口服治疗，试验组采用内异止痛方联合米非司酮治疗，疗程 3 个月。分析对比 两组治疗前及治疗后的临床疗效评价、中医证候积分、疼痛程度积分、血清 CA125、肿瘤坏死因子－α、卵巢功能及不良反 应发生情况。结果 两组受试者经口服药物治疗后，对照组临床总有效率为 68．89% (23 /36) ，试验组临床总有效率为 83．33% (30 /36) ，试验组较对照组临床症状改善更为明显 ; 两组下腹疼痛、乳房胀痛、胸闷不舒、经期不畅、经血夹血块、 舌有瘀点中医症状积分、疼痛程度积分治疗后均有所下降，且试验组较对照组降低更为明显; 两组受试者治疗后血清 CA125、肿瘤坏死因子－α 水平均有所降低，且试验组以上指标降低情况均优于对照组 ; 两组经治疗后卵巢功能均有好 转，且试验组较对照组改善明显; 在试验过程中，对照组不良反应发生率为 13．89% (5 /36) ，试验组不良反应发生率为 8． 33% (3 /36) 。结论 内异止痛方具有活血化瘀，消癥止痛之功效，可以改善子宫内膜异位症患者的临床症状和体征，降低 血清 CA125、肿瘤坏死因子－α 水平，改善卵巢功能，降低口服药物的不良反应，对子宫内膜异位症有较好的治疗效果， 值得临床推广。

关键词 : 内异止痛方; 子宫内膜异位症; 临床研究

中图分类号 : R711．71       文献标志码 : A       文章编号 : 1000-1719 (2021) 06-0090-04

Clinical Study of Neiyi Zhitong Decoction( 内异止痛方) Combined with Mifepristone in Treatment of Endometriosis

SHI Ling

(The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of traditional Chinese Medicine，Shenyang 110034，Liaoning，China)

Abstract : Objective To explore the clinical study of Neiyi Zhitong Decoction( 内异止痛方) combined with mifepristone in the treatment of endometriosis．Methods From March 2018 to August 2019，72 patients with endometriosis who were treated in the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine were randomly divided into control group(36 ca- ses) and experimental group(36 cases) ．The control group was treated with mifepristone orally．The experimental group was trea- ted with Neiyi Zhitong Decoction and mifepristone for 3 months．The clinical efficacy evaluation，TCM syndrome score，pain score， serum CA125，TNF  －α，ovarian function and adverse reactions were analyzed and compared between the two groups．Results The total clinical effective rate of the control group and the experimental group was 68．89% (23 /36) and 83．33% (30 /33) ，respec- tively．The clinical symptoms of the experimental group were improved more significantly than those of the control group．The scores of lower abdominal pain，breast distention，chest distress，dysmenorrhea，blood clot，tongue ecchymosis and pain degree were  decreased after treatment and the levels of serum CA125 and TNF  －α in the two groups were decreased after treatment．The a- bove indexes in the experimental group were decreased better than those in the control group．The ovarian function in the two groups were improved after treatment，and the experimental group’s indexes were improved significantly compared with those of the control group．During the test，the incidence of adverse reactions in the control group was 13．89% (5 /36) ，while that in the experimental group was 8．33% (3 /36) ．Conclusion Neiyi Zhitong Decoction has the effect of promoting blood circulation and re- moving blood stasis，eliminating symptoms and alleviating pain．It can relieve the clinical symptoms and signs of patients with en- dometriosis，reduce the levels of serum CA125 and TNF  －α，improve the ovarian function and reduce the adverse reactions of oral drugs．It has a good therapeutic effect on endometriosis，and is worthy of clinical promotion．

Keywords : Neiyi Zhitong Decoction( 内异止痛方) ; endometriosis ; clinical observation

子宫内膜异位症 ( endomotriosis，EMT) 是近几年国 内外妇科常见疾病，高发于育龄期，被称为困扰女性的 疑难病症之一，在各种不明因素的影响下，患者具有活 性(生长功能) 的子宫内膜组织 ( 间质和腺体) 出现在子宫腔内被覆内膜以外的其他区域，且呈现异位生长 的现象，具有增生、浸润、转移和复发的类似恶性肿瘤 的临床特征 。  异位生长的内膜组织可侵犯人体全身的 任何部位，可异生到膀胱、输尿管、双肾、脐部，胸膜、腹部、肺、乳腺，甚至大腿、手臂四肢等处，但最常见于盆 腔内，以卵巢最为常见 [1] 。

本病的发生主要使患者产生反复盆腔粘连、慢性盆腔痛、异位结节、痛经、不孕和月经不调等 。   继发性 的经行腹痛、进行性加重是 EMT 最典型的临床表现之 一，疼痛部位主要位于盆腔中部、下腹部和腰骶部，部 分患者疼痛可放射至大腿、会阴、阴道、肛门等部位，疼 痛多于月经来潮开始，或提前 2  d 出现，持续整个经 期，经期第 1 天一般最为剧烈，后逐渐缓解，于月经结束时消失，对患者心情、生育能力及生活质量均产生严 重的影响 [2] 。

目前，药物保守治疗和手术非保守治疗方法均有一 定的局限性，口服激素类药物长期使用虽然可以一定程 度上缓解患者的临床症状，但也存在着显而易见的不良反应，长期使用会破坏患者自身的激素内分泌系统平衡 等缺点，手术治疗的患者也存在较高的复发率 [3－4] 。

近年来，随着中医理论和实践的不断发展，在中医 理论指导下的多途径联合用药治疗 EMT 取得了较好 的临床效果 [5] ，对于患者临床症状的改善、卵巢激素水 平的调节具有独特优势 [6] 。  为此，笔者结合本院临床实践经验，对气滞血瘀型 EMT 患者给予内异止痛方联 合米非司酮治疗，效果显著，现报道如下 。

1    临床资料

1．1    纳入标准

①符合《妇产科学》[1] 第9版 EMT 和《子宫内膜异位症的诊治指南》[7] 的诊断标准 ; ②符合新世纪教材《中医妇科学》[8] 痛经气滞血瘀证的辨证标准症见 : 经前或经期小腹胀痛，乳房胀痛，胸闷不舒，经血量少，经行不 畅，血色黯有块，舌紫黯或有瘀点 ; ③对于本试验研究无药物过敏反应者 ; ④年龄≥ 18 岁 ; ⑤受试者对于试验方案、研究过程，充分的知情同意。

1．2    排除标准

①处于备孕期、妊娠期或哺乳期妇女 ; ②并发其他 妇科疾病者 ; ③严重的肝肾功能异常者 ; ④入组前 3 个 月内服用过类似激素治疗药物者 ; ⑤并发自身免疫性 疾病、全身恶性肿瘤疾病、严重内科心脑血管疾病患 者 ; ⑥并发精神状态异常疾病，不能配合疗效评估者 ;⑦依从性差的受试者 。

1．3    一般资料

选取 2018 年 3 月    2019 年 8 月于本院接受治疗 的 EMT 患者 72 例，并按随机数字表法的形式随机分为对照组 36 例、试 验 组 36 例 。   对 照 组 年 龄 24 ~ 39 岁，平均 ( 32．33  ± 4．52 ) 岁 ; 病 程 1  ~ 8  个 月，平 均 (5．32 ± 2．41) 个 月 。   试 验 组 年 龄 25  ~ 41  岁，平 均 (31．12 ± 4．91) 岁 ; 病 程 1  ~ 9  个 月，平 均 ( 5．51  ±2．31) 个月 。   比较一般资料，差异无统计学意义 ( P ＞0．05) ，两组具有可比性 。

2    治疗方法

2．1    对照组

给予米非司酮片 ( 北京紫竹药业有限公司，国药 准字 H20010633，规格 : 25 mg / 片) 治疗，受试者于月经 第 1 天开始服用，每天 1 次，每次 1 片 (25 mg) ，连续服 用 3 个月 。

2．2    试验组

在对照组用药基础上加用内异止痛方，内异止痛 方组成 : 当归、桃仁、莪术、川芎、水蛭、延胡索、赤芍、三 棱、没药等，所有中药制成膏方后，温服每日 1 剂，月经 期时停药，连续服用 3 个月 。

3    观察指标

3．1    临床疗效评价标准

临床试验疗效评价标准主要是参照《子宫内膜异 位症的研究与临床指南》[9] 所制定 。  痊愈 : 即指异位内 膜形成的囊肿包块及局部不适体征消失，临床症状全部消失 ; 显效 : 即指异位内膜形成的囊肿包块直径缩 小 ≥ 1 /2，临床症状得到明显改善 ; 有效 : 即指异位内膜 形成的囊肿包块缩小 ≥ 1 /3 且 ＜ 1 /2，临床症状略微好 转 ; 无效 : 即异位内膜形成的囊肿包块缩小 ＜ 1 /3 或无 缩小，临床症状无明显改善甚至出现恶化 。  试验结束 记录并分析总有效率，总有效率 =  ( 痊愈 + 显效 + 有 效) 例数/ 总例数 × 100% 。

3．2     中医症状积分

观察记录患者经前、经期下腹疼痛、乳房胀痛、胸 闷不舒、经期不畅、经血夹血块、舌有瘀点等主要症状 积分变化，其严重程度情况按 0 ~ 6 分评级，以无表现 记 0 分，重度表现记 6 分，且分数若越高则代表症状越 严重 。

3．3    疼痛程度积分

3．3．1    痛经症状评分  试验采用 COX 痛经症状评分 量表 ( CMSS) 对患者口服药物治疗前后痛经严重程度及持续时间进行评分 。  痛经严重程度 : ①无不适记 : 0 分 ; ②轻度不适 : 1 分 ; ③中度不适 : 2 分 ; 重度不适 : 3 分 ; 严重不适 : 4 分 。  痛经持续时间 : ①未出现 : 0 分 ; ② 持续不足 3 h : 1 分 ; ③持续 3 ~ 7 h : 2 分 ; 持续 7 ~ 24 h :3 分 ; 持续 24 h : 4 分 。

3．3．2     口服药物治疗前后疼痛情况  采用视觉模拟 ( VAS) 评分法，评估患者口服药物治疗前后疼痛情况， 总分 10 分，且分数越高则代表疼痛症状越严重 。

3．4    血清 CA125  口服药物治疗前后的变化

口服药物治疗前后抽取对照组和试验组受试者清 晨空腹静脉血 5 mL，采用酶联免疫吸附法 ( ELISA) 检 测受试者血清 CA125 水平，操作严格参照试剂盒使用 说明书进行操作，并进行相关数据记录与分析 。

3．5    对卵巢功能的影响

口服药物治疗前后抽取对照组和试验组受试者清 晨空腹静脉血 5 mL，采用全自动生化免疫分析仪检测 治疗前后卵巢功能 FSH、E2 变化水平，并进行相关数据整理和分析 。

3．6    血清炎症因子肿瘤坏死因子 －α ( TNF －α) 水平口服药物治疗前后抽取对照组和试验组受试者清 晨空腹静脉血 5 mL，采用酶联免疫吸附法 ( ELISA) 试 验法检测肿瘤坏死因子 －α ( TNF －α) 变化水平，并进 行相关数据整理和分析 。

3．7    不良反应

比较对照组和试验组不良反应发生率 。

4    统计学方法

数据采用 SPSS 17．0 统计软件进行统计学分析， 计量资料用均数 ± 标准差表示，且采用 t 检验 ; 计数资 料采用率 ( % ) 表示，且采用卡方检验，统计值 P ＜0．05 为具有统计学意义 。

5    结果

5．1    临床疗效评价

两组受试者经口服药物治疗后，对照组临床总有 效率为68．89% ，试验组临床总有效率为83．33% ，试验 组较对照组临床改善明显，差异具有统计学意义 ( P ＜ 0．05) ，见表 1 。

5．2    两组受试者中医证候积分口服药物治疗前后变化比较

对试验组和对照组口服药物治疗前后下腹疼痛、 乳房胀痛、胸闷不舒、经期不畅、经血夹血块、舌有瘀点 中医症状积分作对比，试验结果表明试验组的中医证候积分与对照组比较降低更为明显，即试验组与对照 组比较，改善更明显，差异具有统计学意义 ( P ＜0．05) ，见表 2 。

5．3    两组受试者疼痛程度积分口服药物治疗前后变 化比较

对试验组和对照组口服药物治疗前后疼痛程度 积分作对比，试验结果表明试验组的疼痛程度积分与对照组比较降低更为明显，即试验组与对照组比较，改善更明显，差异具有统计 学 意 义 ( P ＜0．05) 。 见表 3 。

5．4     两组受试者口服药物治 疗 前 后 血 清 CA125 水 平变化

对试验组和对照组口服药物治疗前后血清 CA125 作对比，试验结果表明对照组和试验 组 患 者 治疗后均血清 CA125 水 平 降 低，且试验组较对照组降低更为明显，即试验组降低血清 CA125 水 平 明 显 优于对照组 ( P ＜0．05) ，见表 4 。

对照组和试验组患者经口服药物治疗后均 E2   水 平升高 (P ＜0．05) ，而血清 FSH 水平降低 ( P ＜0．05) ， 试验组 以上指标改善情况均明显优于对照组 ( P ＜  0．05) ，见表 5 。

5．6     两 组 受 试者血清炎症因子肿瘤坏死因子 － α( TNF －α) 水平变化比较

试验组和对照组治疗后血清的 TNF －α 水平较治 疗前显著降低 ( P ＜0．05) ，但治疗组 TNF －α 水平均明显低于对照组 (P ＜0．05) ，见表 6 。

5．7    对照组和试验组不良反应发生率比较

在试 验 过 程 中 ，对 照 组 不 良 反 应 发 生 率 为 13．89% ，试验组不良反应发生率为 8．33% ，两 组 比 较，差异无统计学意义 (P ＞0．05) ，见表 7 。

6    讨论

现代研究对该病治疗方面的报道较多，但其发病 机制尚未完全明确，主要是子宫内膜腺上皮和间质细 胞随经血逆流于盆腔的种植学说、子宫内膜通过淋巴和静脉向远处播散学说、体腔上皮受到反复刺激后被 激活为内膜组织的体腔上皮化生学说 [10] 、内源性生物化学因素的诱导学说、具有家族性的遗传学说、免疫调 节学说等 。

TNF －α 是单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等分泌 的一类多功能的细胞因子，是血管活性物质之一，参与 人体多个环节的生理与免疫过程，具有细胞毒性、免疫 调节、介导炎症反应、促进血管生成和调节细胞凋亡等多种作用 。  近年研究发现，TNF －α 与 EMT 的发生、发展有密切的关系 [11－12] ，当患者机体发生子宫内膜异位 症后，致使腹腔局部纤维化和免疫功能异常，作为抗原 的异位内膜刺激患者的免疫系统，从而诱发患者机体 产生体液和细胞免疫应答，增加腹腔液中巨噬细胞的 数量及增强外周血淋巴细胞的活性 [13] 。   高 表 达 的 TNF －α 可诱导异位的内膜分泌炎性因子，促进细胞 黏附、侵袭和血管生成，使内异的症状加重 。   可 见， TNF －α 在 EMT 的发生过程中起着重要的作用 。

CA125 是一种高分子糖蛋白，存在于细胞膜表面， 也是研究最多的卵巢癌标记物，主要由卵巢上皮及成 人或胎儿的支气管上皮所分泌，不仅在卵巢癌患者体内高表达，在其他非卵巢恶性肿瘤及妇科良性肿瘤也 可出现升高 [14－15] 。  EMT 患者由于内膜病灶腹膜受到 损害，从而导致 CA125 抗原大量进入机体血循环，使血清 CA125 水平有所提高，CA125 与 EMT 病情严重 程度有一定的联系，可作为 EMT 患者监测病情变化、 评估疗效、预测复发的手段 [16] 。

米非司酮作为孕激素受体拮抗剂，具有强抗孕激 素的作用，与子宫内膜受体结合的亲和力是孕酮的 5 倍，EMT 患者口服米非司酮，可以造成闭经 。  但是单 纯运用米司非酮，有显而易见的不良反应，且并不能完 全达到理想的治疗效果，因此，需要有效的综合的治疗 方式，进一步提高临床治疗疗效，降低不良反应，是临 床工作者关注的焦点 。

祖国传统医学中虽无子宫内膜异位症的病名，但   根据历代医家的论述可将其归属中医“癥瘕”“血瘀” 等病证的范畴内 。  祖国传统医学认为女子月经受肾 、  天癸、冲任、胞宫影响，该病的发生主要与胞宫内血瘀   相关，气血不畅，不通则痛，久病引起癥瘕积聚 。  本研   究使用的内异止痛方出自《医林改错》中经典名方膈   下逐瘀汤。《医林改错》“立血府逐瘀汤，治胸中血府   血瘀之症 ; 立膈下逐瘀汤，治肚腹血瘀之症”中的描述   可见血府逐瘀汤可以治疗胸部瘀血病症，膈下逐瘀汤   可以治疗腹部瘀血的病症 ; 再则“用膈下逐瘀汤，消化   积块”，可见其有消癥化积的作用 ; 膈下逐瘀汤篇曰 :  “凡肚腹疼痛，总不移动，是血瘀，用此方治之极效”， 可见膈下逐瘀汤治疗血瘀所致的腹痛病症效果极佳 。  内异止痛方由膈下逐瘀汤加减化裁其组成主要有 : 当   归、桃仁、莪术、川芎、水蛭、延胡索、赤芍、三棱、没药等，方中延胡索性温味辛苦，归心、肝、脾经，活血行气止痛，辛散温通，为活血行气止痛之良药 [17] ，现代药理 研究表明延胡索乙素、甲素和丑素有显著的镇痛作用 ; 没药性平味辛苦，归心、肝、脾经，活血散瘀止痛，现代 研究表明其对离体子宫先呈短暂兴奋，后呈抑制现象 ;当归、川芎、桃仁可活血化瘀，现代药理作用表明当归 挥发油能对抗肾上腺素 －脑垂体后叶素对子宫的兴奋 作用 [18] ，桃仁水煎剂及提取物有镇痛作用，川芎嗪能 降低血小板表面活性，抑制血小板凝聚，预防血栓形 成，所含阿魏酸大剂量可以抑制子宫平滑肌 [19]  ; 莪术、三棱可破气行血、消积止痛，莪术苦泄辛散温通，既入 血分，又入气分，能破血散瘀，消癥化积，行气止痛，莪 术 [20] 水提取液可以抑制血小板聚集，醇提取液对体内血栓形成有抑制作用，三棱偏于破血，水煎剂能显著抑 制血小板聚集，降低全血黏度，延长血浆凝血酶时间 ;水蛭咸苦入血，破血通经、逐瘀消癥力强，水煎剂有较 强的抗凝血作用 [21] ，其提取物对血小板聚集有明显的 抑制作用，全方使气顺血调则疼痛自止 。

综上所述，内异止痛方具有活血化瘀、消癥止痛之 功效，可以改善子宫内膜异位症患者的临床症状和体 征，降低血清 CA125 、肿瘤坏死因子 －α 水平，改善卵 巢功能，降低口服药物的不良反应，对子宫内膜异位症 有较好的治疗效果，值得临床推广 。

参考文献

[1]  谢幸，孔北华，段涛，等．妇产科学 [M] ．8 版．北京 : 人民卫生出版社，2018 : 161．

[2]  马春梅．桂枝茯苓胶囊治疗卵巢囊肿的疗效分析 [J] ．甘肃科技，2007，32 (2) : 122 －123．

[3]  李友云，张丽，王永超．补肾活血方联合米非司酮治疗子宫内膜异位症术后的临床研究 [J] ．中华中医药学刊，2019，37 (4 ) : 1021－

1024．

[4]  王宇慧，武俊丽，魏绍斌．子宫内膜异位症术后预防复发的中医药干预思路 [J] ．中华中医药学刊，2014，32 (7) : 1604 －1606．

[5]  张科群，戎颖，楼俊晓．补肾化瘀方合宫瘤消胶囊治疗子宫内膜异位症疗效及对 MMPs、促血管生成因子水平的影响 [J] ．中华中医 药学刊，2019，37 (2) :428－430．

[6]  金美媛，高姗姗，姚慕崑．中药联合孕三烯酮胶囊治疗子宫内膜异位症患者疗效观察及对血清雌二醇、孕酮及黄体生成素的影响 [J] ．中华中医药学刊，2015，33 (5) : 1238 －1240．

[7]   中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组．子宫内膜异位症的诊治指南 [J] ．中华妇产科杂志，2015，50 (3) : 116 －169．

[8]  张玉珍．中医妇科学 [M] ．北京 : 中国中医药出版社，2008 : 131．    [9]  宋作林．子宫内膜异位症的研究与临床指南 [M] ．北京 : 中国医药科技出版社，2002:295．

[10]  杨华娣，夏梦婷，吴燕平，等．裘氏内异方含药血清对人脐静脉内皮细胞血 管新生活性的影响 [J] ．中华中医药学刊，2016，34 ( 10) : 2545－2547．

[11]  江昭颖，蒋 建 发，薛 敏．子 宫 内 膜 异 位 症 患 者 血 清 及 腹 腔 液 中IL－37 与 TNF －α、IFN －γ 的关系 [J] ．解放军医学杂志，2020， 45 (3) : 304－307．

[12]  高翠红，孙文杰，于艳丽，等．TNF－α、IL－6 及 HE4 和 CA125 在EAOC 患者中的诊断价值 [J] ．中国免疫学杂志，2020，36 ( 12) :1485 －1493．

[13]  施琰．HMGB1 在子宫内膜异位症组织中的表达及意义 [D] ．苏州 : 苏州大学，2015．

[14]  夏莹，周晓莉，刘杰，等．活血通络解毒汤对血瘀蕴毒型子宫内膜异位症患者卵巢功能及血清 VEGF、TNF－α、CA125 水平的影响 [J] ．现代中西医结合杂志，2019，29 (23) : 2556－2561．

[15]  杨曼春，曹小勇．血清和腹腔液糖类抗原 125 水平与子宫内膜异位症 r－AFS 分期的相关性 [J] ．安徽医药，2020，24 (5 ) : 959－

963．

[16]   陈良烘．CA125、CA19－9、NLR 联合诊断对子宫内膜异位症的应用价值 [J] ．医学理论与实践，2019，32 ( 19) : 3168－3170．

[17]  王翠芳，杨建云，肖炳坤，等．复方中药金铃子散及其单味药镇痛抗炎作用的比较 [J] ．科学技术与工程，2018，18 (24) : 209－212．

[18]  姚楠，王志旺，付晓艳，等．当归挥发油及其苯酞类成分对平滑肌作用的研究进展 [J] ．中国现代应用药学，2019，36 (21) : 2738－

2742．

[19]  孙晓静，任利东，石 红．川芎嗪注射液对子宫内膜异位症患者趋化因子、血管内皮生长 因子及其受体的影响 [J] ．中 国 药 业， 2017，26 (20) : 51－53．

[20]  谯明鸣，熊亮，刘宇，等．姜黄与莪术活血功效差异的物质基础研究 [J] ．世 界 科 学 技 术 － 中 医 药 现 代 化，2020，22 (7 ) : 2531 －2539．

[21]  罗雪梅，孟杰亲，陈秀芬，等．基于体外抗凝血实验研究铅污染对水蛭抗 凝 血 作 用 的 影 响 [J] ．中 国 中 药 杂 志，2019，44 ( 23) : 5114－5117．