摘要：面对反复种植失败，应该何去何从？

经历IVF反复种植失败（RIF），会导致患者沮丧，打击自信心，对生殖治疗带来不良影响。当前学术界对RIF管理策略并无一致意见，现有治疗方法的临床疗效、安全性、适用人群的数据仍有待探索。这样的困境该应如何突破？请看本期Nickolas Macklon教授带来的“管理反复种植失败以缩短达活产时间”讲题。

伦敦女性医疗中心医学总监，丹麦哥本哈根大学附属医院荣誉教授；担任荷兰乌特勒支大学、英国南安普顿大学、丹麦哥本哈根大学以及澳大利亚阿德莱德大学教授；丹麦罗斯基勒/西格西兰大学医院客座教授。发表著作领域广泛，涵盖辅助生殖技术的诸多方面。RIF的定义

RIF的定义一直随着辅助生殖技术的发展不断变化。2014年Polanski LT等人定义为：“连续2个IVF/ICSI或冻胚移植周期，移植优质D2胚胎≥4个或囊胚≥2个后未着床”。

RIF管理策略

出现RIF的管理策略可以总结为：

1、 回顾病史，从既往周期中寻找线索

2、如果无法发现问题，则尝试不同的管理策略：激动剂方案 vs 拮抗剂方案、其他促排方案、冻胚移植 vs 鲜胚移植、ICSI或IVF、移植2枚胚胎vs 1枚胚胎、PGT-A等；

3、尝试辅助方法：子宫内膜共培养、子宫内膜轻微吸刮术、短期植入铜制子宫内避孕器（IUD）、刺激生长因子、改善血流、免疫应答调节等；

4、 当然面对这样的挑战病例，运气也必不可少。

新方法，不了解你就out咯！

免疫调节治疗

目前针对RIF免疫调节治疗的循证比较弱。根据文献综述，糖皮质激素、阿司匹林、肝素类、IVIg类都没有疗效证据支持。但我们可以从不同角度出发，寻找上述治疗是否对某类患者人群是获益的，其挑战就在于如何识别哪些人群将会获益，同时对哪些人群是有害的。

Robertson SA等人于2016年在Human Reproduction上发表一项关于应用糖皮质激素治疗RIF的研究，指出控制炎症对于胚胎着床至关重要，但是在某些情况下，过度抑制可能会干扰着床，因此从理论上识别不同的患者情况、分人群来实施此类干预治疗是很重要的。

宫内疗法

1. 宫内给予PBMC

外周血单个核细胞（PBMC）指外周血具有单个核的细胞，例如B细胞、T细胞、单核细胞或巨噬细胞。PBMC通过一系列细胞因子、趋化因子和生长因子参与胚胎和着床部位之间的相互作用。2006年的初步研究报道显示宫内接受PBMC的RIF妇女着床率增加。

Yakin K等人⁴2019年在Science Reports上发表了关于PBMC的Meta分析，其中，仅有两项研究是RCT，且具有高度异质性，同时均为小规模研究。文章结果表明PBMC临床应用的疗效及安全性证据不足。

2. 宫内给予富血小板血浆（PRP）

PRP是针对内膜薄的热门疗法。RPR通过对新鲜全血离心除去红细胞制得。血小板释放包括PDGF、EGF和VEGF在内的关键生长因子，具有抗菌、消炎作用，有望改善子宫内膜异位症。

Maleki-Hajiagha A等人2020年在Journal of Reproductive Immunology上发表了关于PRP的Meta分析。文章结果表明PRP对临床妊娠率有所改善，但其中只有2篇RCT关注了RIF患者的FET结局，同时也可以发现目前此类研究没有比较理想的对照安慰剂，没有事先诊断，也没有活产率相关的报告。*

3. 宫内hCG治疗

hCG是胚胎与子宫内膜间的重要信号，多篇文献说明宫内注射hCG会使宫腔获益^-。

但是真的能够获益吗？Craciunas L等人2018年发表的一项宫内应用hCG辅助生殖的Cochrane综述，文章把不同阶段进行分期，结合临床场景和剂量，希望能够找到特定的受益患人群。卵裂期移植（而非囊胚期）、宫腔内注射≥500 IU hCG患者的临床结局有所改善。同时，研究具有较大的异质性，比如hCG注射时机不同等，因此还需要研究更多临床场景，使更多的患者获益。

4. 宫内粒细胞集落刺激因子（G-CSF）

在一项包含两个有失败周期亚组的Cochrane综述中，结果显示G-CSF给药可以改善临床妊娠率，但与持续妊娠率缺乏较为直接的关系，今后可以关注RIF患者流产率方面的报告。目前我们有很多的循证，但仍需要更多的数据和循证来支持临床应用。

子宫内膜轻微吸刮术

Lensen S等人2019年在The New England Journal of Medicine上发表了一项1364名女性的随机试验，入组条件较为宽泛，其结果表明吸刮术并不会提高活产率，需要更加深入的分人群研究。

van Hoogenhuijze NE等人2019年在Human Reproduction Open上发表了一项Meta分析，其结果表明吸刮术对临床妊娠率改善有统计学意义，但对活产率没有影响。

当前的困境

2017年每日邮报报道了一篇标题为“IVF中心推动女性患者购买不必要的附加治疗”的报道。

Macklon NS等人2019年在Reproductive BioMedicine Online上发表了一篇文章，给出了人类生殖和胚胎学管理局IVF“附加项”的红绿灯评级系统。

但是由于IVF“产业”的基础研究不足，使我们对IVF失败原因的不够了解、循证基础薄弱，当遇到患者需求时，就不得不采取这些“附加治疗”。这是一个恶性循环，很多的附加项可能不是有效的，会带来患者质疑，也会对我们整个行业的声誉带来很大的影响。

应对RIF，我们将何去何从？

第一步：认识到种植失败是生理性的

持续妊娠一直是一个很大的问题，临床中设置了很多检查时间点，能够挑出真正有活力、能够临床妊娠的胚胎。但过去我们会认为不干预的话是没有机会实现临床妊娠的，但实际上无论是移植前还是移植后，应该将其视作一个生理过程，并不一定需要干预。

第二步：建议告知患者RIF的合理预后

Koot YEM等人2019年在Human Reproduction上发表的一项研究显示118名有过RIF史的女性中在最长5.5年的随访期内，49%最终活产，其中18%是自然受孕。这个结果可以提醒很多RIF患者：保持冷静，继续前进，很多人会有不错的生殖结局。

第三步：认识到RIF是一种症状而不是诊断

这是设计RCT研究时的潜在问题，导致缺乏对其潜在原因的研究，同时导致缺乏对其干预、疗法、疗效的研究。

1. 我们讨论到种植失败原因时可能有3种情况：

① 胚胎未能在宫内发育

② 胚胎发育，但未能着床

③ 胚胎开始着床，但未能完成着床

1. 而我们如何识别并治疗呢?

① 胚胎未能在宫内发育

- 体内内分泌（培养环境）、子宫情况（pH、O2、温度）不佳

- 菌群失调

② 胚胎发育，但未能着床

- 子宫内膜容受性不佳

- 发育不同步

③ 胚胎开始着床，但未能完成着床

- 子宫作为生物传感器的功能受损

- 免疫细胞活化问题

2. 最终会走向子宫内膜诊断

免疫活化、分泌物（“培养基”）、MiRNA分析、pH、O2、温度（“培养箱设置”）、微生物、发育同步

伦敦中心已经成立了专门的种植中心，会让RIF患者转诊到种植中心，今年的ESHRE大会上会报告相关的数据。

4. RIF诊疗新方法

①病史、病因

- 评估卵母细胞因子（PGS、AMH、反应等）的贡献

②子宫内膜诊断

③为整体预后提供建议

④所有方案的前提是不要对有可能自然妊娠的患者造成伤害

⑤针对RIF病因的有针对性的临床干预措施

⑥进行有针对性而非盲目干预的随机对照试验

第四步：认识到简单地要求“更多RCT”不太可能很快奏效

2019年一篇有争议性的社论¹⁸，提出了RCT无法提供所有答案的原因。也许IVF的数据除了RCT以外，也需要前瞻性研究对患者做表型后的评估，仔细收集结果，制作成标准数据收集表，进行表型标准化，能够生成非常有用的多变量预测模型。

总结

RIF是一个让医患均面临压力、充满挑战的临床情景。

忽略证据而使用一些未经证明的干预措施来应对患者的焦虑情绪，容易形成恶性循环。

我们需要改变方法和理念，包括认识到：

1、 RIF是一种症状而非诊断

2、种植失败是生理性的

3、 干预并非总是必要的

4、 经验疗法可能弊大于利

5、挑战在于诊断和治疗病因

6、测试手段及结果正在变得可用。

希望在不久的未来，可以将RIF的恶性循环转变成良性循环。

在本期，Nickolas Macklon教授详细分析了RIF治疗干预措施的循证基础和有效性，剖析了目前RIF治疗面临的困境以及解决途径，希望对大家有所帮助。学术前沿，近在咫尺。敬请继续关注ART在线带来的更多报道。

[1] Polanski LT et al. Reprod Biomed Online. 2014;28(4):409‐423.

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[3] Robertson SA et al. Hum Reprod. 2016;31(10):2164‐2173.

[4] Yakin K et al. Sci Rep. 2019;9(1):3897.

[5] Yoshioka S et al. Hum Reprod. 2006;21(12):3290‐3294.

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[17] "IVF clinics are pushing women to buy needless extra treatments". Sophie Borland in The Daily Mail, 29 March 2017.

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