阿立哌唑安全性和耐受性概述

阿立哌唑治疗精神分裂症的有效性是通过对多巴胺D,受体和5-HT|a受体的部分激动作用及对5-HT2A＜体的拮抗作用介导。美国FDA还批准阿立哌唑用于双相障碍（躁狂或混合发作）的单一治疗或辅助治疗及重症抑郁（MDD）的联合治疗。阿立哌唑的总体安全性和耐受性在已批准的适应此方面优于其他非典型的抗精神病药物阿立哌唑引起临床上显著体重增加和代谢紊乱的可能性较小。但报告了锥体外系副作用，例如静坐不能，这可能限制其在某些方面的临床应用，尤其是对双相障碍和MDD患者。以其它注册研究及自然研究的结果为基础，本文将重点概述阿立哌唑治疗广谱精神病的耐受性和安全性，虽然之前并未在比较研究中系统评价阿立哌唑的相对安全性和耐受性，但在使用阿立哌唑时，并未显现出与非典型抗精神病药物相关的耐受性和安全性问题（例如体重增加和代谢综合征）

关健词：不良事件，阿立哌唑，安全性，耐受性

1.前言

研究认为传统或典型的抗精神病药物是通过对多巴胺口受体的完全拮抗发挥作用的尽管有效，但多巴胺％受体的完全阻断常伴有许多公认的副作用其中最重要的不良反应为锥体外系综合征（EPS）,是促使不依从治疗和中断治疗的关键因素m。新一类抗精神病药物——非典型药物（例如氯氮平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮、氨磺必利和喳硫平）在20世纪80年代末期开始引进市场。这些药物的作用方式来源于其对5-羟色胺和多巴胺受体的作用闵。总之，就EPS而言，非典型抗精神病药物的耐受性比典型抗精神病药物的好，但在较高剂量下，一些非典型药物也常伴有EPSi"i。非典型抗精神病药物除了在副作用方面有所改善，阳性症状及阴性症状的疗效也相对提高间。虽然非典型抗精神病药物具有更有利的效益/风险比值（尤其是对EPS的发生率和严重度），但这些药物（例如氯氮平和奥氮平）也可能引起其他临床相关副作用，例如体重增加。

阿立哌唑并不是D受体完全拮抗剂。阿立哌唑治疗精神分裂症的有效性可能是通过对多巴胺日受体和•5-HT认受体的部分激动作用及对5-HT*受体的拮抗作用介导阶顺。

美国FDA在2002年批准阿立哌唑用于精神分裂症治疗后，于2（）04年批准它用于双相障碍（躁狂发作）的治疗（躁狂发作和混合发作的急性期及维持治疗期的单一治疗）。最后在2007年批准它用于青少年精神分裂症（13-17岁）的治疗2007年11月，批准它用于重症抑郁患者（MDD）抗抑郁的辅助治疗。两项大规模的随机对照试验目前已证实其在儿童和青少年（6_17岁）中治疗孤独症相关易激惹症状的有效性，但目前仍是’适应证外’使用。阿立哌唑目前在市场上有多种制剂。除片剂外，阿立哌唑的口服溶液在2005年获批，是有吞咽困难的成人患者和儿童患者的一种新选择自2006年以来，市场上还出现了阿立哌唑的肌内注射剂，可用于成人精神分裂症和双相障碍（躁狂发作）急性发作。另一种制剂是在20（）6年批准的口腔崩解片剂植入式长效制剂正处于研制阶段。本概述将总结目前公布的来自关注阿立哌唑安全性和耐受性的大规模随机化研究数据。

2.药理学

2.1药代动力学

阿立哌唑1（）或15mg重复剂量给药后，达血浆峰浓度林）的平均时间为3小时原形药物的生物利用度约为85%,阿立哌喳单剂量的平均消除半衰期约为8（）小时根据半衰期，预期在第14天达到稳态”根据第14天与第1天的比值，平均累积率介于3.4-6之间o研究发现阿立哌唑及其活性代谢产物脱氢阿立哌H坐具有较高的血浆蛋白结合亲和力药物主要经肝脏CYP3A4和CYP2D6酶系统消除。建议在阿立哌唑与CYP3A4和CYP2D6抑制剂及CYP3A4诱导剂合并给药时调整阿立哌唑的剂量就口服制剂的平均血浆药代动力学而言，阿立哌唑在亚洲和西方受试者间可能无明确的种族差异l,3l,lo尽管关于剂量和血浆浓度问的相关性数据有限，但有研究显示阿立哌唑及脱氢阿立哌唑药理活性总和的变异比单用阿立哌唑时约低25%-3（）%,表明阿立哌U坐药代动力学的变异可能部分取决于脱氢阿立哌唑代谢四。肌内阿立哌N坐的q睥表明其比口服阿立哌唑能更快达到血浆浓度（分别为78%和5%肿。研究发现肌内给药后前2小时的AUC比口服给药高9（1%"5>0阿立哌唆的药代动力学变异似乎不存在剂量和性别差异冋。

2.2药效动力学

阿立哌唑治疗精神分裂症的有效性可能是通过对多巴胺Da受体和5-HT|a受体的部分激动（激动/拮抗）及对5-町2人受体的拮抗作用介导岫阿立哌唑在多巴胺能活性减退的动物模型中显示出激动剂特性.在多巴胺能活动过强的动物模型中显示出了拮抗剂特性阿立哌唑对多巴胺D,和D：,受体、5-HT”和5-HT/a受体具有较高的亲和力，对多巴胺D,受体、5-HTg和.5-HL受体、a_肾上腺素受体、组胺H,受体及5羟色胺再摄取部位具有中度亲和力"％阿立哌唑在非临床研究中也显示出5-HT|a部分激动剂和5-HTg拮抗剂活性“卄”。最近有-新证据表明抗精神病药物的5小孩活性可能与临床所见精神分裂症患者阴性症状减少的疗效有关"2气在近期的一项人体正电子发射体层扫描术（PET）研究中，七受体的占右率与血浆药物浓度显著相关，甚至在最低剂量水平（1（）mg）还产生了85%的R占有率則。但在体内环境下尚未证明阿立哌U坐到底是一种受体部分激动剂，还是一种功能选择性％配体:最近有报告提出，阿立哌唑在作用机制方面是一种可诱导区域特异性差分信号的功能选择性配体，而不是一种简单的部分激动剂（例如阿立哌唑的斜率明显大于1.（）,GTP并未显著降低阿立哌唑的表观D?亲和力）以I。作者认为对D,受体的功能选择性加上对非多巴胺受体的活性可能促使了阿立哌唑作用的不典型性口％。另一方面，有人认为阿立哌唑对％受体的活性取决于突触中受体储备和有效多巴胺的数量（例如经典药理学），而不是功能选择性网。Tadori等提出阿立哌唑和几种实验性多巴胺部分激动剂显示出了选择性受体储备依赖性激动/拮抗的性质照。相反，其它非典型抗精神病药物可作为“完全”拮抗剂。

此外，在阿立哌唑的安全性和耐受性中，包括无血清泌乳素升高、肾上腺素能和抗胆碱能副作用的减少及体重增加的减少，可能也是由受体结合特性介导网，劉。

3.临床试验中的总体安全性和耐受性

安慰剂对照注册临床试验数据时显示，在已批准的成人适应证中，成人因不良事件（AE）停用阿立哌唑治疗的发生率介于6%-12%之间：精神分裂症7%;双相障碍（躁狂发作）单一治疗11%,辅助治疗12%;MDD6%；与精神分裂症或双相障碍（躁狂发作）相关的激越（肌内注射）0.8%,安慰剂治疗组因AE停用的发生率为2%-10%：精神分裂症9%;双相障碍（躁狂发作）单一治疗10%,辅助治疗6%；MDD2%;与精神分裂症或双相障碍（躁狂发作）相关的激越（肌内注射）0.5%。同时，在儿童患者人群中也观察到了相似的因AE停药率「精神分裂症5%对安慰剂2%;双相障碍（躁狂发作）7%对安慰剂2%］。

临床试验在成人中观察到的阿立哌唑AE见表"在阿立哌II坐治疗已批准的成人适应证中，发生率＞2%且至少为安慰剂组两倍的不良事件包括静坐不能、焦虑、镇静、坐立不安、震颤、EPS、视力模糊、肢体疼痛、肌痛、肌肉痉挛、呕吐、口「、唾液过多、体重增加、头晕和失眠。最常见的不度事件（阿立哌唑治疗组中发生率＞5%,合并发生率至少为安慰剂组的两倍）为静坐不能。

临床试验中阿立哌唑在儿童中的相似AE数据见表2,几种儿童适应证中，阿立哌11坐治疗组或安慰剂治疗组中发生率＞5%的不良事件包括嗜睡、EPS.疲劳、恶心、静坐不能、震颤、视力模糊、唾液过多、头晕、鼻咽炎和激越:最常见的AE（阿立哌唑治疗组中发生率＞5%,合并发生率至少为安慰剂组的两倍）为EPS和嗜睡。

在已公布的研究数据中，老年人群的不良事件发生率与成人相似在痴呆相关精神疾病的随机对照试验屮（两项灵活剂量研究和一项固定剂量研究）座-词，阿立哌唑一般耐受良好。尽管如此.在阿立哌唑治疗的个别患者中也出现了心血管不良事件（例如，中风，短暂性脑缺血发作），该人群死亡率也略高于安慰剂（阿立哌1^11=8/597,安慰剂n=2/343）o该类非典型抗精神病药物也具•有在老年患者中使用相关的黑框警告，该类药物有相似风险。

在成人精神分裂症患者中进行了一项为期26周的双盲试验以比较阿立哌唑和安慰剂的作用，该试验中报告的AE普遍与短期、安慰剂对照试验中相一致伽-321。阿立哌II坐治疗受试者中发生率乒5%且至少为安慰剂组两倍的不良事件有：震颤、失眠、静坐不能、呕吐和恶心（两组间震颤最易区分，阿立哌唑8%对安慰剂2%）。在其它长期研究中已证实AE发生率和严重度的一致性，包括26周的双盲临床试验网和52周的开放标记临床试验印L

4.药物相互作用

CYP3A4和CYP2D6都参与阿立哌唑的代谢尻叫怛阿立哌II坐并不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9、CYP2CI9或CYP2E1酶的底物ET气这表明阿立哌唑与这些酶的抑制剂或诱导剂及其它因素（例如吸烟）不可能发生相互作用国|。CYP3A4诱导剂（例如，酰胺咪嗪）可增加阿立哌唑清除率进而降低其血液浓度。临床相关剂量的酰胺咪嗪（2（）（）mg,毎日2次）与阿立哌II坐（3（）mg/天）合并给药可使阿立哌唑及其活性代谢产物脱氢阿立哌唑的C皿和AUC值降低7（）%网，在阿立哌唑治疗中加入酰胺咪嗪时，建议阿立哌唑剂量加倍。进一步的剂量增加应依据临床评价。同样，停用合并治疗中的酰胺咪嗪时，建议降低阿立哌唑的剂量网'

CYP3A4（例如，酮康卩坐）或CYP2D6（例如，奎尼丁）抑制剂可干扰阿立哌唑的消除，从而导致阿立哌唑的血浆浓度增加|l7|o10mg单剂量阿立哌唑与奎尼丁（166mg/天，共13天）合并给药可使阿立哌唑的AUC增加112%。

近期一项药代动力学研究发现阿立哌唑对健康受试者或MDD患者中标准抗抑郁药的药代动力学并无显著影响网,且在其它研究中得到进一步证实四叫匸但氟西汀或帕罗西「可能抑制阿立哌U坐的代谢，因此建议调整阿立哌唑的剂量。合并使用苯二氮草类对阿立哌唑治疗不会产生不利影响"I。一种胃酸阻滞剂-%拮抗剂法莫替「可降低阿立哌唑的吸收速率，但该作用无临床相关性时。尽管吸烟可影响阿立哌唑的代谢途径，但不需要对阿立哌唑的剂量进行调整I"

5.剂量相关的不良事件

4项在成人精神分裂症患者中进行的阿立哌唑安慰剂对照、短期固定剂量试验NT"、io、15和30mg/天）表明，除嗜睡在3（）mg/天阿立哌唑治疗时最明显外，其他最常见AE均与剂量无关。其它为期6周的成人精神分裂症随机对照试验也未发现AE发生率呈剂量反应关系心。但在一项青少年儿童精神分裂症试验中发现EPS、嗜睡和震颤的发生率在3（）mg剂量组中较高（相对于1。mg剂量组）"凯在儿童和青少年双相研究中，轻至中度EPS、嗜睡、静坐不能和唾液过多的发生似乎具有剂量反应关系映的。

6.锥体外系综合征

5项在精神分裂症或情感分裂症患者中进行的为期4-6周的短期成人研究显示，阿立哌唑治疗组与安慰剂治疗组EPS相关AE的发生率相似（阿立哌唑6.0%对安慰剂5.8%）阳3組这些结果普遍与为期26周的双盲研究相一致（阿立哌唑3.3%对安慰剂5.2%）网。阿立哌唑治疗组的EPS严重度通常为轻至中度，并且与安慰剂组相比无显著性差异但在一项为期6周的随机安慰剂对照的青少年精神分裂症研究中，阿立哌唑治疗组EPS相关事件发生率（除静坐不能相关事件外）为25%,而安慰剂组为7%1叫这些研究中EPS严重度通常为轻至中度，仅导致1例受试者停药（张力障碍；30mg组），表明年轻人对治疗相关的EPS事件更敏感匚

在一项为期3周的成人双相障碍（躁狂发作）单一治疗试验中飾，两组最常报吿钓EPS为静坐不能，其屮阿立哌唑治疗组发生率为17.6%,安慰剂治疗组为4.5%。另一项为期3周的成人双相障碍（躁狂发作）单一治疗RCT显示了相似的EPS相关不良事件发生率|句，随后一项为期12周的成人双相障碍（躁狂发作）单一治疗的随机对照试验®显示阿立哌唑治疗组的发生率为15%。在几项长期研究中EPS相关AE的发生率相似，包括为期26周（阿立哌唑15.6%对安慰剂12.4%）网和100周（阿立哌N坐22%对安慰剂15%）印I成人双相障碍（躁狂发作）单一治疗的随机对照试验成人双相障碍（躁狂发作）中阿立哌U坐6周辅助治疗时EPS相关AE的发生率与在单一治疗试验中观察到的无差异序七在一项为期3（）周的双盲儿童和青少年双相障碍（躁狂发作）试验中网，阿立哌唑治疗组EPS相关AE的发生率高于安慰剂治疗组，而在6周儿童精神分裂症的随机对照试验中两组发生率相似岡匸这些年轻人中锥体外系综合征相关AE的严重度通常为轻至中度，并且在该研究的急性或长期延伸阶段具有很低的停药率。与整个3（）周双肓治疗阶段相比（28.4%对5.1%）,大多数EPS相关AE发生于该研究急性期（合并阿立哌唑治疗组25.8%对安慰剂组5.1%）：,

在3项中的一项为期6周的阿立哌唑辅助治疗MDD患者的随机对照试验中，阿立哌唑治疗组EPS相关AE的发生率（包括静坐不能的发生率）为27.5%,而安慰剂治疗组为9.7%网。这3项设计相同、为期6周的MDD阿立哌唑辅助治疗研究中，阿立哌唑治疗组中静坐不能的总体发生率为22.5%（n=］23/547）,安慰剂蛆为4.1%（n=22/538）。研究认为报告的大多数静坐不能为轻至中度，其中1。85例患者中仅5例因该AE停止治疗皿-S.匕但我们需要考虑，随机对照试验的数据不能完全反映真实的临床实践。

在患有与精神分裂症或情感分裂症相关的精神激越患者中进行的安慰剂对照试验中，肌注阿立哌唑耐受良好。阿立哌唑组(1.7%)和安慰剂组(2.3%)锥体外系综合征相关AE的发生率相似，并在随后一项设计相似的随机对照试验中得到进一步证实刖o但在一项双相随机对照试验中时，阿立哌唑治疗组EPS相关AE的发生率(5.3%,n=8/150)高于安慰剂治疗组(1.4%,n=l/71)o

在一项为期4-6周的短期成人精神分裂症的随机对照试验中，阿立哌唑组仅0.2%的患者报告了治疗中突发迟发型运动障碍(TD)岡，发生率与安慰剂组相似(0.2%)。在一项为期26周的成人精神分裂症的随机对照试验中，未报告TD叫

阿立哌唑注册研究中用于测量EPS严重度和强度的客观量表包括辛普森安格斯量表(SAS,用于评价EPS)、巴恩斯静坐不能量表(BAS,用于评价静坐不能)和不自主运动评估量表(AIMS,用于评价运动障碍)。与已批准适应证的临床试验中报告EPS相关AE患者的严重度一致，通过上述提及的3个量表的测量，阿立哌唑治疔组显示出较低的临床相关EPS风险°治疔的医生、研究者或独立数据安全监测委员会(DSMB)认为偶尔观察到的治疗组和安慰剂组间的统计学显著差异并无临床相关性，例如，两组间BAS评分的平均变化(阿立哌唑0.08;安慰剂0.02;pWO.Ol)有显著差异，而3项短期成人精神分裂症随机对照试验的汇总分析中，阿立哌唑组AIMS评分的下降优于安慰剂组(阿立哌唑-0.4对安慰剂0.02,pWO.Ol)网。为期26周的成人精神分裂症随机对照试验"I还显示，阿立哌唑对EPS有利的影响，表现为SAS评分的下降(阿立哌唑-0.8对安慰剂-0.4,pW().05)°

总之，除静坐不能外，EPS的发生率和严重度在成人和儿童中相似,而儿童患者人群及MDD辅助治疗患者的发生率稍高，阿立哌II坐治疗组与安慰剂组EPS相关评估存在差异，大多数病例在严重度上为轻至中度，本质上为早发性和暂时性。另外，很少有患者选择停止治疗，表明治疗效应优于与这些事件相关的不适匚虽然如此，对这些副作用较为敏感的患者和需要较高剂量才能达到最佳效应的患者，治疗医生应注意监测其EPS相关事件一根据合并用药和个体患者的反应，适当关注儿童和那些情绪障碍患者的起始剂量和滴定速度与我们的建议一致，近期一项荟萃分析用显示,阿立哌唑治疗患者中静坐不能的需治人数(NNTH)相对较高，其中双相障碍(躁狂发作)有9例，双相抑郁症有5例，提示阿立哌唑用于情绪障碍患者时应特别注意.

7.镇静

在5项为期4-6周的成人精神分裂症试验中，阿立哌唑治疗组镇静发生率与安慰剂组相似(阿立哌唑11%对安慰剂8%)网，而在儿童精神分裂症试验中，阿立哌II坐(16.3%)和安慰剂(6%)治疗组间有约10%的差异®。在成人双相障碍(躁狂发作)患者中进行的短期研究显示，阿立哌唑治疗组(20.2%)中镇静发生率相对高于安慰剂治疗组(7.7%)1心气MDD患者中阿立哌唑辅助治疗结果显示”2-刊，其镇静发生率与成人精神分裂症试验相似。在近期一项关于双相障碍(躁狂发作)急性激越的随机对照试验中，阿立哌唑9.75mg(6.7%)和15mg(17.3%)肌注产生的过度镇静作用分别与肌注安慰剂(6.8%)和肌注劳拉西泮(19.1%)相似时。

一般来说，阿立哌唑在治疗儿童患者和情绪障碍患者时可能会导致更多的镇静作用，但是严重度通常为轻至中度，并且认为与临床无关另外，镇静通常发生于治疗早期，且可以随着时间的推移得以解决。近期一项已公布的荟萃分析，包括共21,533例参与者的15()项双盲研究(大多数为知期研究)明确表明与其它药物(例如氟哌嗟醇、唑硫平、奥氮平和齐拉西酮冲相比，阿立哌唑的镇静作用明显较小。

8.换药

根据Casey等8周研究中描述的3种策略，其他抗精神病药转换为阿立哌唑后耐受良好，其中3组的完成率为66-81%。这几组包括停用当前抗精神病药后即刻开始给予阿立哌唑(第1组)；减少当前抗精神病药物治疗时即刻开始给予阿立哌唑(第2组)；交叉滴定：减少当前抗精神病药物的同时增加阿立哌唑的剂量(第3组)。停药和精神分裂症恶化的最常见原因在所有3个治疗组间相似(第I和2组1()%,第3组8%)。该项研究中，最常报告的AE为失眠，第1、2和3组的发生率分别28%、32%、和33%。仅观察到恶心和呕吐存在显著差异（第3组比第1和2组少见）。最常报告的AE在强度上为轻至中度，另一项为期26周的换药研究®是在随机接受阿立哌唑或一种非典型抗精神病药物的标准护理（SOC）治疗的患者中进行的（即,根据研究者对个体患者最佳治疗的判断和患者之前对抗精神病药物的反应，选择使用奥氮平、唑硫平或利培酮）。本研究显示，就患者选择、体重变化、血清泌乳素和脂质方面来说，阿立哌唑明显优于SOC治疗。阿立哌唑组EPS相关AE发生率（13.5%）为SOC治疗组（5.6%）的两倍㈣°这与上述8-26周转换研究的结果有差异皿同，后者阿立哌唑和其它抗精神病药物之间EPS相关AE无显著差异“一项阿立哌唑急性肌注制剂的转换研究在肌注阿立哌唑或肌注觥哌嚏醇后，转换为口服制剂治疗4天（阿立哌II坐l（）-15mg/天，n=153；氟哌呢醇7.5-10mg/天，n=151）,然后进行分析研究。结果表明，阿立哌唑组（1.3%）EPS相关AE的发生率低于氟哌嗟醇组（8.（）%）.：阿立哌唑组（分别为3.9%和2.6%）恶心和呕吐的发生率高于氟哌噬脖组（分别为0.7%和1.3%）网。

鉴于这些研究结果，无论原有精神病状况、先前的抗精神病药物及制剂类型如何，由其他抗精神病药物转换为阿立哌唑后并未出现明显的耐受性问题但我们不能忽略，对叫受体的部分激动作用可能会使已接受其它抗精神病药物治疗的一些患者产生非预期后果，使已接受慢性多巴胺阻断剂的患者以及由阿立哌唑取代对多巴胺受体结合亲和力较低的抗精神病药物的患者因添加阿立哌唑而出现多巴胺效应增强。

9.体重增加

在一项对5个短期成人精神分裂症的随机对照试验的综合研究中，约8%的阿立哌唑治疗患者出现临床上显著的体重增加（相对于基线增加N7%）,而仅有3%的安慰剂治疗患者出现上述情况®。在这些研究中，体重的平均变化无临床意义，但有统计学意义（阿立哌唑+0.7kg,安慰剂-0.1kg）网。在成人短期的双相障碍（躁狂发作）随机对照试验中，阿立哌唑的单一治疗（平均体重变化：阿立哌唑-0.8至+（）.5kg;安慰剂-0.8至+（）.2kg;相对于基线增加N7%;阿立哌唑0.8-1.6%对安慰剂（）-4.2%）皿网或辅助治疗（平均变化，阿立哌唑+0.6kg对安慰剂+（）.2kg;相对于基线增加'7%;阿立哌II坐3%对安慰剂3.9%）冋的体重变化与成人精神分裂症试验中观察到的相似。有趣的是，一项为期26周的阿立哌唑治疗成人精神分裂症的研究显示，平均体重从基线至终点降低了L3kg（安慰剂治疗组为-0.9kg）,并且两组临床显著体重增加的发生率相似（阿立哌唑6%对安慰剂4%）网。

近期一项为期6周的儿童精神分裂症的随机对照试验还发现阿立哌U坐（+（）.lkg）和安慰剂（-（）.8kg）治疗患者间平均体重变化存在轻微差异I叫相对于基线体重增加>7%的阿立哌唑治疗组比例为5%,安慰剂治疗蛆为1%俱另外，短期冋和长期冋儿童双相试验显示出与儿童精神分裂症试验相似的结果，与安慰剂组无统计学差异匸在两项为期6周的阿立哌唑辅助治疗的MDD随机对照试验网叫中，阿立哌唑辅助治疗组体重增加（+1.5至约+2.0kg）显著高于安慰剂辅助治疗组（+0.3至约+（）.5kg）。另外，阿立哌唑辅助治疗组（3.4至约7.1%）屮体重增加N7%的患者比例也高于安慰剂辅助治疗组（（）至约1.2%）"2冋。与这些检查结果_致，近期一项比较阿立哌唑与SOC治疗的为期26周的研究明确表明，26周时阿立哌唑治疗组基线体重平均减轻1.7%,而SOC治疗组增加2.1%（p<（）.（）（）（）1）岡。

因此，与齐拉西酮相似，大多数患者的阿立哌唑治疗对体重相对无作用少数患者的体重相对于基线增加-7%,因此仍建议继续监测体重，接受非典型抗精神病药物的患者也仍继续监测体重。需要注意的是，尽管在成人和儿童患者人群中进行的已批准适应证内的短期和长期阿立哌唑临床试验中体重增加的人数较少，但因为患者易感性不同，所以在临床实践中仍经常能看到体重增加的现象。

10.血脂和血糖概况

阿立哌唑治疗成人精神分裂症®和双相障碍（躁狂发作）sm为期3-6周的研究与阿立哌U坐治疗儿童人群为期4-6周研究I如啲组间比较显示，阿立哌唑和安慰剂组空腹血糖水平或高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）或总胆固醇的变化无显著差异。这一结果在一项为期26周的成人精神分裂症试验1小及为期26周的成人""I和儿童牌双相障碍（躁狂发作）随机对照试验中也可观察到。在为期6周的阿立哌11坐辅助治疗MDD的随机对照试验牌"叩，阿立哌唑治疗和安慰剂治疗患者间空腹血糖、HDL、LDL或总胆固醇值的变化无显著差异。

11.血清泌乳素

近期的横断面研究显示接受传统抗精神病药物或利培酮的男性精神分裂症患者中高泌乳素血症的发病率W42%,女性患者W75%旳。高泌乳素血症因性功能障碍和严重健康后果（例如肿瘤发生和骨质疏松症）可能对药物依从性产生负面影响，从而导致临床疗效较差网。5项为期4-6周的成人精神分裂症的随机对照试验的汇总分析显示，阿立哌唑组中所有患者（除I例外）的泌乳素水平仍在正常范围内㈣。另外，基线泌乳素水平在正常范围内的患者中，研究期间，阿立哌唑组（1.8%,n=l1/609）中泌乳素水平高于正常值上限的患者比例低于安慰剂治疗组（7.0%,n=20/286）i32i。在26周双盲研究（无患者的泌乳素水平升高高于正常界限产时和52周研究（3.4%患者的泌乳素水平高于正常值上限网中，阿立哌唑很少引起高泌乳素血症。同样，在儿童患者和情纟都章碍患者的其它临床试验中也未出现泌乳素水平的升高m-gw。在近期一项换药研究中也观察到了阿立哌唑的泌乳素效应，其中56例服用氟哌呢醇后出现高泌乳素血症的患者转换使用阿立哌唑或安慰剂。在该项研究终点时，88.5%的患者（相对于基线平均降低84.2%）泌乳素水平正常I",安慰剂组为3.6%随后一项检查利培酮或奥氮平转换为阿立哌唑3（）mg/天的试验对其予以进一步证实，其中第1周平均泌乳素水平显著下降（p<0.001），随后在研究期间保持不变，且与先前的治疗无关网。

12.妊娠相关安全性

尚不清楚阿立哌唑对妊娠妇女给药时是否会对胎儿产生不利影响，或影响生殖能力。尽管有几个病例报告显示阿立哌唑用于妊娠女性后疗效较好目前尚未在妊娠妇女中进行充足的、控制良好的研究。但临床前研究表明阿立哌唑可能与发育毒性相关，包括在大鼠和家兔中的潜在致畸作用时。按照近期的全面审查，基于胎儿和新生儿药物暴露量的效益/风险比值、母体精神疾病的严重度或特点为安全性/有效性相平衡的药物的谨慎初步选择，应特别注意患有精神分裂症和相关疾病的妊娠和哺乳妇女冋。因此，只有阿立哌唑的潜在益处优于对胎儿和母体的风险，才应谨慎考虑并推荐其在妊娠期间使用。目前，阿立哌唑被归为妊娠C类药物；动物生殖研究已显示其对胎儿的不良影响，但在人类无充足的控制良好的研究，因此，仅有获益超出风险才有可能支持该药物在妊娠妇女中使用皿。

13.老年人群

2005年，FDA发布了关于所有非典型抗精神病药物用于老年痴呆患者时死亡率风险增加的黑框警告冋。目前尚未批准阿立哌唑用于痴呆相关精神疾病患者的治疗。

老年人群中痴呆相关行为症状和精神症状较常见，发生率约为30%岡。3项阿立哌唑治疗在伴有阿尔茨海默病（n=938;平均年龄：82.4岁；范围：56-99刿的精神疾病老年患者中进行的为期1。周的安慰剂对照研究25中，发生率'3%且至少为安慰剂组两倍的治疗中突发AE有昏睡、嗜睡、失禁、唾液过多和头始:。固定剂量研究证实阿立哌唑治疗患者中脑血管AE的发生呈剂量反应关系并有统计学意义回，。近期一项包括3,353例非典型抗精神病药物（阿立哌唑、奥氮平、瞳硫平和利培酮）治疗患者和1757例安慰剂治疗患者的荟萃分析证实，这些非典型抗精神病药物可能会增加脑血管事件发生的风险.但是这与利培酮呈强相关。药物常见AE包括嗜睡、尿道感染和失禁。但EPS和步态紊乱分别与利培酮和奥氮平显著相关。

除此之外，身体老化本身就可通过肾清除率下降、肝代谢能力下降、心输出量减少、胃酸分泌减少、净体重减少和体脂肪增多导致药物代谢、吸收和分布发生变化网。由于老年患者对药物治疗AE的易感性，导致老年患者比年轻患者存在更多的安全性和耐受性问题。

相对于其它抗精神病药物包括传统药物（即氟哌嚏醇）来说，阿立哌唑更容易耐受，在治疗老年患者时应优先选择阿立哌唑。与其它抗精神病药物相比，目前并未确定阿立哌唑在老年人群屮的耐受性和安全性，因而应在充足效力、设计和控制良好的临床试验中进一步探索。

14.上市后监测

大量开放标记、随机、对照的临床试對显示，阿立哌唑一般耐受良好。但为了解其有效性和安全性，仍要求上市后监测（PMS）和自发AE报告系统阿。许多PMS研究显示AE的发生率和概况与在注册临床试验屮观察到的相似「财顷-聊。很少报告过敏反应和血糖波动，但是不能确定与药物暴露的明确因果关系冋。h市后监测数据需反映真实的临床实践环境，因此,阿立哌唑的总体受益/风险比值概况取决于临床医生如何在实际临床实践屮使用阿立哌唑以满足患者的整体需要。

15.直接比较研究

冃前已有几项研究表明，阿立哌喳与其它抗精神病药物（主要是利培酮和奥氮平）相比具有优越或相当的安全性和耐受性这些研究显示，由于参照的抗精神病药物不同，阿立哌U坐对不同AE具有不同作用:例如阿立哌唑与細哌唑醇的比较显示，阿立哌唑对EPS相关AE、镇静、TD和泌乳素异常的影响优于氟哌嚏醇n.».32.«5io在26-52周的成人精神分裂症试验中，阿立哌唑治疗患者（在两项长期试验中为10%）出现EPS相关AE的比例明显低于氟哌噬隔（30%）和奥氮平（18%）治疗患者阿。在儿项阿立哌唑与奥氮平的比较研究中，对平均体重变化、血浆脂质概况和空腹血糖水平来说，阿立哌唑优于奥気平卩"-細，但是奥氮平的有效性优于阿立哌唑四㈣在几项随机对照试验中，对阿立哌唑和利培酮进行了直接比较叫。在第一项精神分裂症患者的比较研究中，与利培酮相比，阿立哌唑有利于高泌乳素血症及药物诱导的张力障碍反应发生率的降低，随后的试验也进一步证实了这一点旳。在阿立哌唑与齐拉西酮的直接比较中，在耐受性方面无显著差异皿。目前尚未发表阿立哌唑和喳硫平治疗精神分裂症的直接比较试验结果，在183例患者的自然样本中，阿立哌唑治疗患者的糖尿病（DM）初次发病率低于其他非典型抗精神病药物，其中与氯氮平的差异最显著（比值比=67）四。表3总结了6种常用非典型抗精神病药物的不同AE特点。

16.专家意见

临床医生通常是根据患者和医生的偏爱、现有数据、有关有效性和安全性的一致意见及药物经济学开具抗精神病药物的处方。除氯氮平外，目前有7种普遍使用的非典型抗精神病药物（阿立哌唑、利培酮、奥氮平、氨磺必利、唑硫平、齐拉西酮.帕潘立酮），一些非典型抗精神病药物还有不同制剂，它们的价格、依从率和AE各有不同。经典的抗精神病药物尽管存在安全性和耐受性问题，但仍在使用，经常根据其相对较低的花费和相当的疗效来判断它。啲使用。

阿立哌唑引发镇静、血脂增高、糖尿病、体重增加、EPS（除静坐不能外）、QTc间期延长或高泌乳素血症的倾向较低。临床经验和当前的数据表明，当从多受体、％受体的完全拮抗剂（例如奥氮平）过渡到阿立哌唑时，阿立哌唑相对于其它的抗精神病药物更容易发生激越症状「叫另外.应注意EPS相关副作用，例如静坐不能，尤其在治疗双相疾病和MDD患者时尽管现有的阿立哌唑换药研究已表明了阿立哌唑的安全性和耐受性网，但在实际临床实践中，应更广泛研究有关适当剂量滴定和转换持续时间的问题网，根据近期一项大型荟萃分析，在突发心脏死亡风险方面，非典型抗精神病药物并不比传统抗精神病药物安全，其报告的剂量相关性突发心脏死亡的风险与传统抗精神病药物相似州°因此，应通过适当的临床和实验室检査定期检验、监测服用抗精神病药物（包括阿立哌喳）患者的身体状况，并获取基线测量。

16.1.结论

总之，现有数据表明对广谱精神病来说，阿立哌唑似乎是一种可耐受的有效治疗°以实际临床实践为基础的效力充足、设计良好的进一步研究将有助于提供有关阿立哌唑应用安全性和耐受性的更详细和有价值的信息（例如，长期疗效，不同于其它抗精神病药物的AE,药物经济学，特定人群的具体安全数据等）。