肝病患者瘙痒的治疗

瘙痒是一种主观感觉，是肝胆疾病常见的表现，最常见于肝细胞和/或胆管细胞形成胆汁和胆汁流动障碍造成疾病。在儿童，进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)、阿拉杰里(Alagille)综合征可有非常严重的慢性瘙痒，甚至严重影响患者的生活质量;在成人，慢性瘙痒常见于原发性胆汁性胆管炎(PBC)，原发性或继发性硬化性胆管炎(PSC / sSC)等。

肝病瘙痒的临床特征

肝胆疾病中的瘙痒往往是全身性的瘙痒，但以四肢最强烈，尤其是手掌和足底。肝病瘙痒似乎有昼夜节律，往往在傍晚和夜间最严重。严重的瘙痒常常难以入睡，造成睡眠剥夺，从而导致疲惫、疲劳和抑郁等严重后果。与皮肤病的瘙痒不同，肝胆疾病引起的瘙痒没有原发皮肤病变。然而，强烈的抓挠可引起继发皮肤改变，如抓破、感染和结节增生，有时导致难以区分是肝胆瘙痒和原发瘙痒。

肝病瘙痒的机制

肝病瘙痒的机制尚未完全阐明。以往许多人认为胆盐在体内蓄积是肝病瘙痒的原因，支持的证据包括良性复发性胆汁淤积症(BRIC)患者通过鼻胆引流从体内充分排出胆汁，通常可有效缓解肝性瘙痒;在胆汁淤积患者中，伴有血清胆盐水平升高，而口服胆盐加重瘙痒;合成修饰的胆盐奥贝胆酸(OCA)治疗过程中会诱发或加重瘙痒;通过回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制剂阻断肠肝循环在一些临床研究中显示出减轻瘙痒作用等。在分子水平上，胆盐主要结合在核转录因子法尼醇X受体(FXR）或跨膜G蛋白偶联受体TGR5上，细胞内信号级联反应的激活。

然而，也有一些证据不支持胆盐是胆汁淤积性瘙痒的主要原因，包括到目前为止肝病瘙痒的强度与血清、尿液或皮肤中胆盐的水平之间没有相关性;在妊娠期胆汁淤积症中，瘙痒是突出的表现之一，但血清胆盐总水平仅轻度升高;PBC早期常瘙痒明显而无明显的胆盐水平升高，晚期胆盐更高而瘙痒通常会减轻;新型阴离子交换树脂考来依维仑可使血清胆盐水平降低约50%,但在改善瘙痒方面还不如安慰剂;尤其近些年注意到一个新的代谢缺陷，比如NTCP缺陷病血胆盐水平可以非常高，但基本都没有瘙痒。

当然，胆红素更不是导致瘙痒的原因。因为人类熟知的胆红素代谢障碍，如杜宾-约翰逊综合征和Rotor综合征都有明显的慢性胆红素升高，但几乎从无瘙痒。

近年有证据表明LPA-ATX轴在肝病瘙痒中发挥重要作用，溶血性磷脂酸(LPA)已被证明是重要的神经元激活剂，Autotaxin (ATX)是将前体分子溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解成LPA的酶。和无瘙痒的患者相比，瘙痒性肝病患者血清中ATX的浓度升高，并且对诊断妊娠肝内胆汁淤积具有很高的准确性。同时ATX活性与瘙痒强度和对治疗干预的反应相关，到目前为止，这一点在其他致痒原中还无法证明。皮内注射LPA在小鼠引起抓挠行为，呈剂量依应性;LPA在人体局部应用时引起瘙痒感。同时最近有研究发现胆盐和AT×-LPA轴有关，因此，ATX-LPA轴的激活是最可能的肝病瘙痒的机制，将来可望作为对肝病瘙痒患者进行治疗干预的靶点。