生殖临床研究必修课(四)| Follow这些研究方向,你已赢在起跑线!
-转自默克ART在线
没参加过生殖临床研究方案设计线上训练营的伙伴们,你out了!
上次小编带您回顾了默克医学部主办的生殖临床研究方案设计训练营第三期,关于如何优化非RCT研究,那我们今天继续科研探秘之旅。第四期的话题是如何优化非RCT研究,我们邀请到了南方医科大学南方医院全松教授担任大会主席,江苏省人民医院刁飞扬教授分享ART临床研究方向和热点,以及中山大学附属第一医院高军教授分享了一项研究实例。全松教授表示,选题是临床研究中关键的第一步。过去和未来生殖医学有哪些研究和发表方向,IVF的不同环节还有什么热点需要你去探索,小编带你重现精彩讲座现场。
生殖医学临床研究飞速崛起
2003年-2012年这十年经历了生殖医学临床研究的快速发展,辅助生殖杂志发表文章的影响因子持续上升,辅助生殖发表文章的数量比其它学科增长更快,22%高影响因子的生殖医学研究发表在生殖医学以外的学术期刊,最多被引用的研究组主要在新西兰,比利时,西班牙,美国和英国,联合协作研究项目持续增加。辅助生殖研究发表的主要期刊包含四类:生殖生物学类(RB),如Human Reproduction, Fertility & Sterility;内分泌和代谢类(E&M),如Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism;妇产科类(OG),如British Journal of Obstetrics & Gynaecology;综合性医学杂志,如LANCET, 新英格兰等1(图1)。以上内容来自于2015年的一篇综述,而如果2025年再回首2013-2022年间的生殖医学研究时,研究的关键词一定会与之前有所不同,并且,随着我国生殖医学的蓬勃发展,我们期待着更多中国数据的产生和中国研究的发表。

ESHRE推荐的“辅助生殖十大研究问题”
2019年的ESHRE上,专门对未来生殖研究方向设置了主题讨论,综合考虑医生、患者以及社会最迫切解决的医疗问题,总结出十大研究问题,并按照优先顺序排列。还不快拿小本本记下来!
1. 着床失败的病因是什么?
2. 对于IVF治疗中低反应患者增加活产率的最佳治疗是什么?
3. 在IVF周期中精子选择的最佳方法是什么?
4. 在不明原因不育的夫妇中,与包括试管婴儿在内的其它辅助生殖技术相比,子宫内受精是否增加活产率?
5. 在不明原因不孕不育的夫妇中,在转而接受IVF治疗前,最佳的宫腔内受精周期数是多少?
6. 在IVF周期中,最佳的胚胎选择方法是什么?
7. 在IVF周期中导致周期与周期之间获得的卵母细胞数量和质量差异的因素有哪些?
8. 排卵与宫腔内受精之间最佳的时间间隔是多少?
9. 通过捐赠配子出生的孩子在情感和心理上会受哪些影响?
10. 反复治疗失败会导致哪些生理上和心理上的影响?
细数每个IVF关键环节的未来研究方向
Biomarker—个体化IVF治疗
生物标志物可以用于疾病的早期诊断,识别疾病预防的个体,作为潜在药物靶点,或者作为药物反应潜在预测标记,生物标志物也可评估药物安全性和有效性。生殖中的生物标志物可用于改进暴露评估、鉴定易受治疗影响的亚组,预测结果,和/或区分具有潜在不同病因的亚组。未来生殖中的生物标志物研究方向包括:
(1)疾病诊断:目前用多变量诊断疾病的个体标记研究很少;
(2)联合诊断/病人分层:生物标志物可以为临床结果预测提供信息,让医生个性化治疗计划;
(3)最优化剂量:除对血液biomarker研究之外,还可以在实验室层面进行药物对基因组变化的测试。
从低反应到低预后:POSEIDON标准满足临床、患者与科研需求
相信POSEIDON标准大家都已不陌生,它是根据女方年龄、卵巢功能标志物和既往标准刺激后获卵数的低预后患者分组依据。该标准不仅在临床诊断时可以对患者制定更精准和详细的分层,从而制定个体化治疗方案,在科研方面也有重要的意义:首先,有利于选择更多同类患者进入干预性试验;其次,可以将非预期的低反应/次优反应患者作为低预后人群的特殊类别进行研究;提出了ART成功的一个中间标志物:至少获得一个可移植整倍体囊胚所需的获卵数,以及卵泡-卵母细胞指数(FOI,获卵数除以治疗前 AFC),可以用于干预性试验的主要或次要终点。
对于POSEIDON不同组别的研究方向如下图(图2)

基于不同亚组的LH添加研究
1⃣️ 单用rFSH反应不良患者,可在卵泡中期添加75–150 IU r-hLH以挽救本周期促排结局,或下一周期第一天开始添加;
2⃣️ 高龄患者(≥35 y),36–39岁的患者,无论长方案或拮抗剂方案,r-hLH 均显示提高种植率,需进一步研究其对妊娠率和活产的影响;
3⃣️ 拮抗剂方案中rLH添加主要在35–39 岁患者,第一天开始添加75 IU r-hLH 显著提高种植率;即使r-hLH在<35岁患者中有证据显示其改善了赠卵周期种植率和胚胎质量,需进一步研究;
4⃣️ LH抑制过深患者,需标准化LH检测频率和LH过深抑制定义,进一步研究其对活产的影响
5⃣️ POR患者相关研究的高异质性,证据未能达成结论。有一项研究报道了在促排之前进行rLH添加可改善每患者的活产率,需要进一步进行同质人群的高质量研究,如基于Poseidon分类患者。
促排方案研究之Pick拮抗剂方案
拮抗剂方案以其治疗周期短、降低OHSS风险等优势,临床应用不断增加,拮抗剂方案相关的研究也成为研究热点方向之一。
首先,针对不同的促排卵方案对比,仍缺乏中国人群不同患者类型的对比证据,如拮抗剂方案对比长方案;
其次,拮抗剂方案中拮抗剂的添加时机。2018年发表在Fertility & Sterility上的一项回顾性队列研究表明,校正后,当优势卵泡直径14–15.9 或CD6或E2 500 — 599 pg/mL,临床妊娠率达最大;当添加拮抗方案时E2 300 pg/mL —1,100 pg/mL,临床妊娠率仍在较高的水平区间。未来,需要开展一项RCT确认是否单用E2水平即可决定拮抗剂的添加时机;
新鲜移植or冷冻移植?
从移植策略的选择因素上来讲,需更多开展从生物学角度、综合扳机日孕酮水平的研究;针对不同亚组人群进行分析,并结合PGT技术进行胚胎精准评估的胚胎移植决策影响分析;
从疗效来看,应进一步对比两者间TTP以及TTLB间的差异,且目前仍没有针对于低反应患者鲜冻胚移植的RCT研究;
安全性方面,目前研究证明FET周期OHSS发生率比ET低,对于激动剂扳机并进行特殊黄体支持鲜胚移植OHSS可能会降低;未来关于胚胎移植策略的研究和荟萃分析应该在指定的亚组的阶段综合考虑卵巢反应、卵巢激素过程中激素水平变化、移植胚胎的选择、冷冻类型以及高龄和子宫内膜异位症;应增加对比不同移植策略对新生儿和儿童结局的影响,纳入PGT对胚胎进行更精准的评估;即使在PCOS患者中,胚胎移植策略与先兆子痫之间的关系依然值得进一步研究。
研究分享
中山大学附属第一医院高军教授分享了她既往发表在Fertility & Sterility的一项RCT,该研究是关于黄体支持起始时间对新鲜周期IVF结局的影响。高教授分享了研究开展过程中的经验。首先,在有了研究方案之后,就进行了伦理批准,获得伦理批准之后,完成了临床试验注册。基于既往研究进行样本量估计,并使用统计软件计算出样本量,就开始正式启动研究。其次,在开始的初期阶段,就邀请了统计学专家,严格把控了随机化的质量;同时,科室内召开项目启动会,除了向大家介绍背景和流程,最重要的是,可以科室其他同事提出建议,从而优化研究方案,同时保证研究过程得到全科室的支持。
高教授还分享到,高质量的RCT选题往往来自于身边常见的临床问题;需要严谨的研究设计才有可能发表在高分的期刊上。最后,她还向大家推荐了临床试验公共管理平台ResMan进行试验数据的管理。
互动环节
问题1:请问高军教授,您中心的黄体支持的方案是什么?
高教授:在2014-2015年左右,包括在以上研究进行时期,以使用肌注黄体支持为主;近几年,阴道黄体支持的使用逐渐增多,特别是在疫情期间,使用肌注黄体酮为患者带来一定不便,而阴道黄体酮使用方便,鲜胚、冻胚患者使用比例均不断增加。
问题2:请问刁飞扬教授,关于rLH添加,能否分享一下您所在中心的经验?是否在开展相关的研究?
刁教授:第一,高龄的患者在拮抗剂或者激动剂方案中添加rLH;第二,POSEIDON 组3的患者在使用早卵泡期长方案时会添加rLH;第三,慢反应患者也会考虑添加rLH。目前正在进行的rLH 研究,主要基于DOR人群,计划使用POSEIDON标准对该人群进行分组。
讲者简介

• 生殖医学中心主任、教授、主任医师,博士生导师;
• 中华医学会生殖医学分会常委
• 中国优生科学协会常务理事
• 中国优生科协生殖医学与生殖伦理学分会副主任委员
• 妇幼研究会生殖内分泌专业委员会副主任委员
• 广东省医学会生殖医学分会前任主任委员
• 广东省医师协会生殖专业委员会副主任委员
• 中华生殖与避孕杂志编委
• 中国实用妇科与产科杂志常务编委
• 实用妇产科杂志编委
• 国际生殖健康/计划生育杂志常务编委
• 生殖医学杂志编委

• 国家辅助生殖技术准入评审专家
• 中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专委会副秘书长
• 中华医学会生殖医学分会第三、第四届青年委员
• 江苏省妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专委会副主委
• 江苏省生殖健康与不孕症质量控制中心委员
• 江苏省医学会/医师协会妇产科学分会委员/总干事
• 江苏省医学会/医师协会生殖医学分会委员
• 江苏省妇幼保健重点人才(生殖健康医学)
• 美国匹兹堡大学医学中心/Magee妇女医院生殖遗传访问学者
• 排卵障碍性疾病和辅助生殖技术安全性的基础/临床研究获多项国家自然科学基金(面上/青年/重点项目)、国家重点研发计划等资助。获得全国妇幼健康科学技术奖、江苏省科学技术奖一、二等奖多次。

• 博士,副主任医师,硕士生导师
• 2007年博士毕业于中山大学附属第一医院,导师周灿权教授。
• 先后发表论著21篇,包括12篇SCI论著及9篇国内核心期刊论著,主持省级科研项目1项,作为主要参与者参与国家级及省级科研项目5项。
• 社会任职:广东省医学会生殖医学分会青年委员会副主任委员,广东省医学会生殖医学分会第三届委员会秘书,广东省医学会生殖医学分会临床学组秘书。
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参考文献
1.Rafael Aleixandre-Benavent, Trends in clinical reproductive medicine research: 10 years of growth, Fertil Steril 2015;104:131–7.
2.ESHRE 2019, invited session 45
3.Stephen S.Palmer, Biomarker in reproductive medicine: the promise, and can it be fulfilled? Fertility and Sterility,2013,Mar 15
4.默博士,生殖科研礼包温暖来袭(三)如果研究人群选择是你的痛
5.Brianna M.Lyttle Schumacher,Cycle day, estrogen level, and lead follicle size: analysis of 27,790 in vitro fertilization cycles to determine optimal start criteria for gonadotropin-releasing hormone antagonist,Fertility and Sterility,Volume 109, Issue 4, April 2018, Pages 633-637
6.Jun Gao et al., Effect of the initiation of progesterone supplementation in in vitro fertilization-embryo transfer outcomes: a prospective randomized controlled trial, 2018, Volume 109, Issue 1, Pages 97–103
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