DPP-4i利格列汀联合临床常规治疗的长期有效性和安全性

研究背景与总结：

目前2型糖尿病（T2DM）患者基数较大，且老年T2DM患者占比逐年增加^1-3。对于老年T2DM患者，尤其是低血糖风险较高的老年T2DM患者，在降低糖化血红蛋白（HbA1c）的同时，应放宽HbA1c的目标量，并选择低血糖风险低的降糖药物⁴。包括CARMELINA和CAROLINA在内的多项Ⅲ期临床研究显示，二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）利格列汀在T2DM患者中具有良好的安全性和有效性^5-14，其低血糖风险低，且表现出长期心血管和肾脏安全性^15-16。但是，这些研究观察周期为52周相对较短，纳入的老年患者相对较少¹⁴。

在日本，有超过70%的T2DM患者使用利格列汀作为单药治疗或联合其他降糖药物治疗^17-18。作者在日本人群中进行3年的上市后监测研究（PMS），评价利格列汀联合临床常规治疗的长期安全性及有效性。此研究，研究周期较长，研究患者纳入的老年人群比例较高，并分析不同基线背景降糖药物和年龄亚组中利格列汀治疗的安全性和有效性。

结果提示，在包括老年患者在内的各年龄患者中，长期使用利格列汀联合其他降糖药物治疗， 表现出良好的有效性及安全性。

研究方法：

一项为期3年的前瞻性、观察性PMS研究。纳入患者均在接受其他降糖药物治疗，且首次接受利格列汀作为联合治疗。最终3372名患者纳入安全性分析集，3029名患者纳入有效性分析集。研究主要终点是药物不良反应（ADR）的发生率。次要终点是末次观察时HbA1c自基线的变化。其他有效性终点包括观察期内HbA1c和空腹血糖（FPG）随时间的变化。其他终点包括体重、估计肾小球滤过率（eGFR）、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的平均变化。根据患者基线时使用的降糖药物、基线年龄（＜65岁，65-75岁，≥75岁）分组对主要终点、次要终点及HbA1c变化情况进行亚组分析。

研究结果

在安全性分析集中，患者平均年龄为66.5±12.4岁。61.1%的患者年龄≥65岁，28.4%的患者年龄≥75岁。大多数患者(63.2%)接受利格列汀联合其他1种降糖药物治疗，36.8%的患者接受利格列汀联合其他≥2种降糖药物治疗，基线时联合治疗最常使用的是磺脲类药物（SU）(38.6%)。

l 药物不良反应发生情况

研究期间，任意ADR的发生率为11.39% (n=384)，最常见的ADR是糖尿病进展（n=42，1.25%），高血压（n=28，0.83%），低血糖（n=27，0.80%），便秘（n=20，0.59%），高尿酸血症（n=18，0.53%）和HbA1c升高（n=18，0.53%）。

在不同基线背景降糖药物的亚组及各年龄亚组中，ADR发生率未见显著差异。

2.49%(n=84)的患者出现严重ADR，最常见的严重ADR为低血糖（n=6，0.18%）、充血性心力衰竭（n=4，0.12%）和糖尿病肾病（n=4，0.12%）。致死性ADR发生率为0.39%（n=13）。严重低血糖在胰岛素亚组中发生率最高（0.7%）。

特别关注的ADR发生率较低，且没有间质性肺病的发生（表1）。特别关注的ADR中最常见的是低血糖（n=28，0.83%），包括27名低血糖患者和1名低血糖昏迷患者，其中胰岛素亚组中发生率最高（2.38%）。在各年龄组的亚组中，<65岁患者亚组低血糖发病率0.61% （n=8)、65-<75岁患者1.00% (n=11)，≥75岁患者0.94% (n=9)。

表1. 特别关注的ADR

†日本包装说明书中列为”临床显著不良反应“；ADR：药物不良反应

l 有效性分析

在有效性分析集中，患者基线HbA1c为7.76±1.37%，末次观察时为7.26±1.19%；平均变化为-0.49±1.33% (95% CI: –0.54~ –0.44%)（表2)。在不同基线背景降糖药物的亚组中，自基线至末次观察时，HbA1c的平均变化范围从AGI亚组的−0.29%到胰岛素亚组的−0.55%(表2)。

表2. 在有效性分析数据集和不同基线背景降糖药物亚组中，HbA1c自基线的变化 AGI：α-糖苷酶抑制剂；BG，双胍类；SGLT-2i：钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；SU：磺脲类；TZD：噻唑烷二酮类；CI：置信区间；HbA1c：糖化血红蛋白；SD：标准差；

在12周时HbA1c即出现下降，并在整个观察期内持续。HbA1c的平均变化范围为-0.57%~-0.46%(图1)。HbA1c的降低趋势在各亚组中均一致。

图1. HbA1c的变化情况

在有效性分析集的患者中，860名患者有基线FPG值。FPG平均变化为15.27±59.96 mg/dL (95% CI -19.54~-11.00 mg/dL)，FPG随时间的变化趋势相似于HbA1c。 

此外，患者体重平均变化为-0.8±4.3 kg，eGFR为-1.8±31.4mL/min/1.73m²，SBP为-1.1±18.3 mmHg，DBP为-1.8±11.7 mmHg。在不同基线背景降糖药物的亚组中，变化趋势相似。 

研究结论：

在这项日本PMS中，利格列汀联合其他降糖药物治疗在各年龄层的T2DM患者中观察到的安全性特征与之前报道一致，并且观察到利格列汀可在长达3年的临床监测中持续降低HbA1c。提示在包括老年患者在内的各年龄层T2DM患者中，利格列汀可与不同类别降糖药物联合使用，实现持续安全有效降糖。

原文期刊信息：

Tomohiro Ito.et al. Expert Opin Drug Saf. 2020 Dec 27;1-9.

参考文献：

1. Cho NH, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2018;138: 271-81

2. Ministry of Health Labour and Welfare. The National Health and Nutrition Survey in Japan 2016 [cited 2020 March 30]. Available from: https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/eiyou/dl/h28-houkoku-03.pdf (Japanese).

3. Ministry of Health Labour and Welfare. Patient Survey 2017 [cited 2020 March 30]. Available from: https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/kanja/17/dl/toukei.pdf (Japanese).

4. Haneda M, et al. J Diabetes Investig. 2018: 657-97.

5. Del Prato S,et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-67.

6. Gomis R.et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:653-61.

7. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-61.

8. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65-74.

9. Barnett AH, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:1145-54.

10. Kawamori R, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:348-57.

11. Araki E, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:364-71.

12. Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:1413-23.

13. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:3875-81.

14. Inagaki N, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:833-43

15. Rosenstock J, et al. JAMA. 2019;321:69-79.

16. Rosenstock J, et al. JAMA. 2019:1155-66.

17. Seino Y, et al. J Diabetes Investig. 2016; 7 Suppl 1: 102-9.

18. Nishimura R, et al. BMJ Open. 2019; 9: e025806

审批号：SC-CN-03330 有效期：2022年1月29日