颅内出血史的房颤患者，NOAC是否更安全有效？

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研究背景和目的

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尽管OAC有明确的临床净获益，但是大家仍担心OAC所带来的出血风险，尤其是亚洲患者，因为华法林相关的ICH风险在亚洲人群中更高。

随着NOAC的问世，NOAC显示出与华法林相当的疗效和更好的安全性，且降低50%的ICH风险。与非亚洲人群相比，NOAC在亚洲人群中ICH的相对风险降低更多。

目前的指南建议在预防非瓣膜性房颤患者卒中方面，NOAC优于华法林。

所有4个NOAC的关键临床试验都排除了有ICH病史的患者。既往的观察性研究报道了OAC治疗在这些人群中降低缺血性卒中风险的临床益处，但是这些研究仅分析了华法林作为抗凝治疗的选择。

研究目的：在房颤合并ICH史的大规模亚洲人群中，比较NOAC和华法林的有效性和安全性。

研究设计

韩国健康保险审查与评估(HIRA)数据库，一项回顾性观察性队列研究。

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主要终点：

缺血性卒中、颅内出血和复合终点(缺血性卒中+颅内出血)。

次要终点：

致死性缺血性卒中、致死性颅内出血、复合终点死亡和全因死亡。

研究设计

统计分析

为了进行比较，使用倾向性评分逆处理概率加权（IPTW）方法来平衡两个治疗组(NOAC vs. 华法林)之间的协变量。

PTW后，使用随访期内的加权事件数除以每个临床结果中的100人-年风险来计算发病率。

亚组分析

使用多变量Cox比例风险回归模型，使用包括倾向评分计算在内的所有变量。

治疗组与亚组间的相互作用的统计学意义定义为交互作用P值<0.05。

对NOAC类型和NOAC剂量进行了重点分析，其他亚组包括年龄、性别、CHA2DS2-VASc等。

敏感性分析

为了平衡自发性ICH后开始OAC治疗的时间，为了校正既往ICH到开始OAC治疗的时间，进行了敏感性分析，利用既往ICH到1年内开始OAC治疗的患者比例。

为了平衡NOAC组和华法林组的随访时间，在随访时间限制为1年的情况下进行了敏感性分析。

注：因为观察性研究不能像随机对照研究那样采用随机化设计对研究对象随机分配，可能出现混杂因素在组间的分布不平衡现象，产生混杂偏倚。需要使用分析方法来控制混杂因素，如分层分析法、多因素调整分析法、倾向性分析方法。IPTW属于倾向性评分加权法的一种，以所有观察对象作为标准人群进行调整两组观察效应的平均水平，消除两组之间由于内部混杂因素分布不同对效应值的影响。

基线特征

IPTW后，两个治疗组之间的所有协变量都很均衡。平均年龄72.5岁，平均CHA2DS2-VASc评分为4.0。在接受NOAC治疗的患者中，65%的患者接受了降低剂量的NOAC。

研究结果

中位随访0.6年（四分位范围，0.2-1.7年），分别有317例（5.5%）、149例（2.6%）和451例（7.9%）患者发生缺血性卒中、颅内出血和复合终点事件。

IPTW后，与华法林相比，NOAC可降低主要终点和次要终点事件风险。

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加权累积发生率：NOAC显著降低主要终点事件发生率。

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加权累积发生率：NOAC降低次要终点发生率。

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亚组分析：4个NOAC均降低主要和次要终点事件风险。

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IPTW后，5个治疗组间的所有协变量都很均衡（所有协变量的最大ASDs≤0.1)。

亚组分析：在常规剂量和降低剂量的NOACs中，所有临床结果是一致的。

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常规剂量：达比加群：150mg BID；利伐沙班：20mg QD；阿哌沙班：5mg BID；艾多沙班：60mg QD

降低剂量：达比加群：110mg BID；利伐沙班：15/10mg QD；阿哌沙班：2.5mg BID；艾多沙班：30/15mg QD

在每个NOAC组中，63.3%的利伐沙班、74.1%的达比加群、57.6%的阿哌沙班和71.0%的艾多沙班患者接受低剂量的NOAC。低剂量NOAC的患者，年龄较大、男性较少、卒中史较少，CHA2DS2-VASc评分高于常规剂量的NOAC患者和华法林患者。

敏感性分析：校正OAC治疗开始前1年内ICH患者比例，或限制随访期为1年，临床结局的HR均与主要研究结果保持一致。

研究讨论

本研究的主要发现：在ICH史的房颤患者中，

与华法林相比，NOAC的使用降低缺血性卒中、颅内出血和复合终点的风险；
与华法林相比，NOAC的使用还与致死性缺血性卒中、复合终点死亡和全因死亡的风险降低相关，且有致死性颅内出血的风险降低的趋势；
在不同类型的NOAC、不同剂量方案(常规或低剂量NOAC)和不同亚组中观察到的趋势一致。

我们发现，NOAC的使用显著降低缺血性卒中和复发性颅内出血风险，这与既往研究一致。

与华法林相比，NOAC降低复合终点风险27%，复合终点死亡风险47%，全因死亡风险17%。在4个NOACs和华法林的比较中，这些结果是一致的。

对于NOAC给药方案，与华法林相比，常规和低剂量NOACs与复合终点风险较低相关。

本研究的亚组分析中，两组(NOAC vs 华法林)按不同的CHA2DS2-VASc评分界值(<3 vs ≥3，<4 vs ≥4，<5 vs ≥5，<6 vs ≥6)和按CHA2DS2-VASc评分分层的亚组之间没有交互作用；无论CHA2DS2-VASc亚组如何，与华法林相比，NOAC的获益一致。

研究局限

华法林组的抗凝控制质量没有评估。此外，华法林和NOAC组的实际药物依从性都无法评估，这是保险索赔数据的固有限制。

我们纳入了有自发性颅内出血史的新使用OAC治疗的患者，因此，抗凝治疗相关颅内出血和创伤性颅内出血患者不包括在本研究中。将我们的研究结果应用于这些患者应该慎重考虑，还需要进一步的研究来寻找到这类亚洲患者的答案。本研究未涉及ICH的部位，影像学研究中的ICH部位确定不在保险索赔数据库中。

虽然这两个治疗组在IPTW中使用17个协变量似乎达到了很好的平衡，但可能存在残余的混杂因素。

研究结论

在颅内出血史的房颤患者中，与华法林相比，使用NOAC可显著降低缺血性卒中、颅内出血和复合终点的风险。02

同时，使用NOAC显著降低致死性缺血性卒中和复合终点死亡风险。03

NOAC可能对有颅内出血史的亚洲非瓣膜性房颤患者是一个更有效和更安全的治疗选择。

OAC：口服抗凝剂；ICH：颅内出血；NOACs：非维生素K拮抗剂口服抗凝剂；IPTW：逆处理概率加权法；ASD：绝对标准差；HR：风险比；ESRD：终末期肾病

参考文献：

So-Ryoung Lee, et al. Stroke. 2020;51:416-423.

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