长期应用核苷( 酸) 类药物治疗对慢乙肝患者肾功能的影响

核苷( 酸) 类抗病毒药物具有迅速抑制病毒、方便、不良反应小、费用相对低等优点，是慢性乙 型肝炎( 慢乙肝) 抗病毒治疗的重要药物。目前， 临床常用的核苷酸类药物主要有拉米夫定( LAM) 、阿 德福韦酯 ( ADV ) 、替 比夫定( LDT ) 、恩 替卡 韦 ( ETV ) 、替 诺 福 韦 等( TDF) 。但长期应用面临耐药的风险，尤其是应用LAM、ADV 及 LDT。此外，长期服用核苷( 酸) 类药物抗病毒治疗，除可出现上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、、、、、      身体不适、腹痛和腹泻等一些 不良反应外，    严重者还可出现肾脏、骨骼、肌肉等 重要脏器或组织的损害。

有研究对 1998 年 － 2015 年 8 月在肝病门诊或住院部接受核苷( 酸) 类药物治疗的慢乙肝患者临床资料进行回顾性分析，重点观察不同核苷( 酸) 类药物对肾功、血清钙、磷的影响情况，提高临床医师对此类药物肾毒性副作用的认识，以便早期发现，早期治疗。176 例接受核苷( 酸) 类药物抗病毒治疗的慢性HBV 感染者的临床资料，其中拉米夫定( LAM) 治疗组 21 例，男 15 例( 71． 4% ) ，女 6 例，平均年龄 ( 56． 7 ± 10． 6 ) 岁; 阿德福韦酯( ADV) 治疗组 26例，男 18 例( 69． 2% ) ，女 8 例，平均年龄( 56． 7 ±10． 8) 岁; 恩替卡韦( ETV) 治疗组 81 例，男 52 ( 64． 2% ) ，女 29 例，平均年龄( 53． 8 ± 11． 3 ) 岁;拉米夫定联合阿德福韦酯( LAM + ADV) 治疗组 28 例，男 21 例( 75% ) ，女 7 例，平均年龄( 52． 5 ±8． 7) 岁; 阿德福韦酯联合恩替卡韦( ADV + ETV)治疗组 20 例，男 14 例( 70% ) ，女 16 例，平均年龄( 50． 1 ± 10． 7) 岁。诊断标准参照中国《慢性乙型肝炎防治指南》。排除标准: 抗病毒治疗疗程＜ 2 年; 非乙型肝炎病毒所致的慢性肝病患者，或合并其他肝病的慢性 HBV 感染者，或非华裔慢性HBV 感染者。记录研究对象的年龄、性别、抗病毒治疗时间、肝功能、HBV DNA、血清尿素氮( BUN) 、肌酐(  CＲEA) 、尿酸( UA) 、钙( Ca) 、磷 ( P) 、镁( Mg) 。并计算肾小球滤过率估算值( esti- mated glomerular filtration rate，eGFＲ )

结果发现抗病毒疗效，五组不同核苷( 酸) 药物抗病毒治疗的生化学应答情况相似，肝功能除 AST 外( χ2 = 17． 002，P = 0． 002) ，其他指标的差异均无统计学意义( P ＞ 0． 05 ) 。ADV + ETV 治疗组的 HBV DNA 阳性患者例数比最高( 35% ，7 /20 ) ; ADV 治疗组患者合并肝硬化的比例最高 ( 4 /26，4% ) ，但所有患者血清 HBV DNA 均 ＜ 100 IU / mL。五组患者抗病毒疗程的差异有统计学意义， χ2 = 13． 068，P = 0． 011。药物副作用 五组患者的 eGFＲ、血清 CＲEA、BUN、Ca、P、Mg 浓度差异无统计学意义， 除 ADV + ETV 治疗外，其余组的 eGFＲ 均小于 80 mL·min-1 ·1． 73 m-2 ，ADV 单药或联合用药组血清磷浓度的均数值均低于正常值下线。五组患者的血清尿酸值有显著的统计学差异，ADV + LAM组明显高于 ADV + ETV 组( Z = － 2． 196，P = 0． 028) ; LAM 组明显高于 ETV 组( Z = － 2． 084， P = 0． 037) 、ADV 组( Z = － 2． 346，P = 0． 019 ) 及 ADV + ETV 组( Z = － 2． 732，P = 0． 006 ) 。LAM 治疗组患者出现血清磷降低的比例最低，而且与 ADV + ETV 治疗组有显著的统计学差异( χ2 = 5． 466 9，P = 0． 019 4 ) 。ADV治疗组血清磷降低患者中，53． 8% 患者的血清磷＜ 0． 8 mmol / L; 92． 3% 患者的血清磷 ＜ 0． 9 mmol / L，其中一例患者出现骨关节疼痛，不能行走，改用 ETV 治疗后，症状消失，恢复正常活动。LAM治疗组患者 eGFＲ ＜ 80 mL·min-1 ·1． 73 m-2 的比例最低( 10 /21，47． 6% ) ，ADV 治疗组的最高 ( 69． 2% ，20 /26) ，但两者的差异无显著的统计学意义( χ2 = 2． 250 9，P ＞ 0． 05 ) ，ADV 治疗组有 4例( 15． 4% ) 患者的 eGFＲ ＜ 50 mL·min-1 ·1． 73 m-2 。

核苷( 酸) 类似物总体安全性和耐受性良好， 但在临床应用中确实有一些少见的严重不良反应 发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中 毒等。ADV 对因长期服用 LAM 而产生的乙肝病毒变异株敏感［8］，但其肾毒性副作用较其他核苷  ( 酸) 类药物突出，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，长期治疗可以引起范科尼综合征( fanconi syndrome) ，甚至肾功能衰竭、骨软化、骨折。ADV的肾毒性主要与人近端肾小管的有机阴离子转运蛋白 1 ( HOAT-1 ) 对药物的富集作用和多药耐药相关蛋白 2 ( Mrp2) 排泄药物受阻有关。HOAT-1 对核苷酸类似物有较强的亲和力，可主动摄取 ADV，使其在近端肾小管有较高浓度。Mrp2 为定位于近端肾小管顶膜侧的依赖于 ATP 的药物外排泵，主要介导 ADV 的主动分泌排出体外，药物相互竞争作用可以减少 ADV 的排出，使近端肾小管内药物浓度升高，增加肾毒 性。肾损害在去除病因后病情多可以逆转，预后 较好。但也有研究报道停用 ADV 及补充钙、磷治疗后仍有低磷血症，并有蛋白尿及肾功能损害。

Gara等对 51 例服用 ADV 或 TDF 抗病毒治疗的慢乙肝病人进行了随访观察( 随访时间平均 7． 4 年) ，发现 7 例患者( 14% ) 出现了近端肾小管的损害，其中 6 例患者换用 ETV 后肾功能得到改善。国内的临床研究发现( 随访 23 个月) ADV 有降低eGFＲ 的作用，LAM 和ETV 无明显的影响。Amarapurkar等总结了 292 例慢乙肝患者接受 ADV 10 mg / d + LAM 100 mg / d 治疗 64 月后肾功能改变情况，发现 28 例( 9． 6% ) 患者出现肾损害，73 例( 27． 1% ) 患者出现低磷血症，其中 14 例为持续性低磷血症并进展为范可尼综合征。有报道，慢乙肝患者接受核苷( 酸) 药物 联合抗病毒治疗 24 月后，LAM + ADV 治疗组患者 eGFＲ 下降 11． 08 mL / min; ETV + ADV 治疗组下降 3． 73 mL / min。但国内也有学者报道 ADV +ETV 联合抗病毒治疗 2 年无患者出现肾损害。

有研究对176 例长期应用核苷( 酸) 类抗病毒药物治疗的慢性 HBV 感染者临床资料进行了回顾性分析，结 果发现，五 组患者 eGFＲ、血 清CＲEA、BUN、Ca、P、Mg 水平的差异无显著的统计学意义，且血清 CＲEA、BUN、Ca、Mg 水平的平均值都在正常范围内。但除 ADV + ETV 治疗组外， 其余治疗组 eGFＲ 的平均值均低于正常值，其中LAM 治疗组患者 eGFＲ 异常比例最低( 47． 6% ) ， ADV 治疗组的最高。各治疗组血清 CＲEA 及BUN 的异常率均很低。结果提示，长期单用或联合用核苷( 酸) 类药物抗病毒治疗，约 50% 的患者出现不同程度的肾功能改变，尤其以服用 ADV 的患者更为明显。因此，在临床工作中，应定期检测患者的肾功能，尤其是 eGFＲ，能更敏感地反映肾脏功能变化情况。

ADV 单药或联合用药组患者血清磷浓度均 低于正常值下线。LAM 治疗组血清磷降低的例数比最低，ADV + ETV 治疗组最高。各治疗组中出现血清钙及镁离子下降的例数均极少。由此推 测，长期使用核苷( 酸) 类药物抗病毒治疗对血清磷水平的影响较大，其中 ADV 的影响最为明显， LAM 最轻，EVT 治疗组中也有48． 1% 患者出现血清磷水平的下降，这与既往的临床观察结果不太一致［19］，应引起临床大夫的注意。LAM 单用或 联合用药治疗组的血清尿酸平均水平明显高于其 他药物治疗组，但血清尿酸高于正常值的患者极 少，所以，血清尿酸的升高是否与服用 LAM 相关尚需进一步大样本的临床观察研究。Spearman相关性检验结果提示，核苷( 酸) 类药物主要通过影响肾脏功能，引起血清钙、磷和镁离子的代谢异常。

综上所述，长期单用或 联合用核苷( 酸) 类药物抗病毒治疗，尤其是使用ADV，50% 以上患者出现不同程度的肾功能改变，以 eGFＲ 和血清磷的改变最为明显。因此，对此类患者，应定期监测肾功能及电解质，尤其是检测eGFＲ 和血清磷，以便能早期发现肾损害，及时处理。