微生物组与肺癌相关的进展

人体是一个富含微生物的超级生物体，健康成年人微生物中绝大部分分布在胃肠道，约占80%以上，并且不同部位的微生物种类和密度也有差异。人体微生物组指的是生活在人体不同部位（包括胃肠道、口腔、呼吸道、生殖道、皮肤等）的包括细菌、真菌、病毒在内的所有微生物的总称。这些微生物的数量是人体自身细胞数量数倍，其包含的基因数目更是达人类基因组基因数目的上百倍。人体与微生物组相互影响，相互依存，经过长期的共同进化，形成一个“超级生物体”。一般情况下共生的细菌群落对维护人体健康有益，但是一旦某些因素导致人体微生物组的组成结构发生改变，即出现生态失调时，就可能会影响局部微环境和机体免疫应答，激活炎症过程，诱发基因毒性反应，影响细胞正常代谢等，导致多种疾病的易感性增加。

1.人体微生物

在成人中，微生物群由大约十几种门组成，主要是厚壁菌门和拟杆菌门，其次是放线菌门、变形菌门、梭杆菌门等。这些门的相对比例在个体之间和解剖部位之间动态变化。胃肠道被认为是宿主-微生物相互作用中影响最大的部位。各种因素可以影响肠道微生物群的组成，例如母体微生物群的组成，婴儿分娩方式（阴道与剖腹产），饮食，接触抗生素和其他药物，种系遗传学宿主和环境因素。最初的微生物暴露可能早在子宫内发生，其中胎儿的胃肠道可能首先通过摄入羊水被母体细菌定植。在阴道分娩后，新生儿微生物群类似于母亲的阴道微生物群，并且在3岁时，由成年人样的肠道微生物群占主导地位，建立了厚壁菌门或拟杆菌。在这个年龄之后，健康个体中的微生物组组合物达到相对稳定的状态，在生理条件下具有轻微波动，但是在疾病状况或抗生素中可能发生强烈和长时间的波动。在物种水平上，肠道微生物组存在巨大的个体间异质性，不利于明确定义健康个体之间共享的核心微生物群。有人提出，微生物群的功能能力，如代谢途径中涉及的基因丰度，可以构成一个更适合定义核心健康微生物群的指标。

2.肺癌

肺癌已位居中国恶性肿瘤首位。危险因素是指会增加人们患某种疾病机会的因素。一般认为肺癌的发病与以下因素有关，包括吸烟、环境污染、呼吸系统疾病、二手烟、职业致癌因素、室内氡污染等。全世界15%～20%的恶性肿瘤直接由微生物引起或间接受微生物的调控，其中有关胃肠道菌群的研究最多。越来越多的研究提示，包括呼吸道微生物在内的人体微生物组在肺癌发生发展中可能存在动态变化，参与肺癌的发生与进展。

3.微生物组与肺癌

肠道微生物组对癌症的影响而越来越受到重视，其中某些细菌和病毒与细胞发育不良和致癌作用有关。肠道微生物群普遍发育不良及生态失调可能导致致癌。某些细菌物种可刺激炎症状态，通过诱导促炎毒素，增加活性氧物种的产生，信号通路的改变，它们可能起到预防抗肿瘤免疫功能的作用。慢性炎症状态本身可能导致生态失调，在小鼠致癌作用的实验中，关键的炎症调节基因的遗传缺陷促进某些细菌的累积，例如大肠杆菌产生直接遗传毒性的代谢物或者通过空肠弯曲杆菌[37]产生的细胞致死性扩张毒素。FadA粘附（FadAc）复合物，可以激活人结肠癌细胞系中的β-连环蛋白-Wnt信号通路，导致致癌转录变化。某些代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸被认为是关键介质。肠道菌群的生理异常被证

明与多种疾病相关。肠道微生物群影响代谢、组织发育、炎症和免疫，肠道菌群在肺癌的发病机理中起着重要作用。肠道菌群已被发现产生某些物质，例如分子氧的衍生物，包括超氧化物、过氧化氯、自由基等，这些物质有助于基因组稳定和抑制肺癌的启动，但直到最近，肠道菌群的平衡在抗癌中的保护功能才被部分得以阐明。

微生物组与肺癌有着千丝万缕的关系。微生物组参与了包括肺癌发生和进展：微生物通过产生有毒代谢产物或是致癌化合物直接参与癌症发生，通过炎症或免疫抑制间接参与癌症发生。越来越清楚的是，微生物群通过促进整体免疫在健康中起主要作用，并且微生物群的改变可能有助于各种疾病的治疗，包括癌症。我们希望通过监测微生物组的变化，尽可能在早期发现癌变的可能，尽早干预，实现对疾病的治愈。同时研究人体微生物对于未来的精准医疗不可或缺，以微生物为治疗靶点可能是精准医学的一个重要方向。