阿立哌唑：用于治疗双相I型障碍青少年躁狂发作的综述（拔萃）

摘要

阿立哌唑是一种非典型抗精神病药，被广泛应用于精神病治疗。目前使用的其他非典型抗精神病药都有一定程度的多巴胺D2受体拮抗作用，而阿立哌唑是D,受体和5-羟色胺5-HT1A受体的部分激动剂，这可能是阿立哌唑的耐受性与其他抗精神病药物不同的原因。最近，欧盟批准口服阿立哌唑10mg每天一次持续12周用于治疗青少年（＞13岁）双相I型障碍中至重度躁狂发作。该批准基于美国一项m期临床试验的结果，该试验为期30周，受试者为有躁狂发作或混合发作的双相I型障碍儿童和青少年。根据试验数据和辅助分析，欧洲药品管理局（EMA）认为阿立哌唑10mg每天一次持续12周对减轻躁狂症状有效，但由于脱落率较高，尚未证实30周治疗的疗效。该项ID期临床试验中，阿立哌唑耐受良好。辅助分析表明，年龄较小的受试者（10-12岁）对药物的耐受性不如年龄较大的受试者（Z13岁），且对较大剂量（30mg/d）的耐受性不如较小剂量（10mg/d）。该药物可产生镇静、体重增加和锥体外系症状（EPS）,但阿立哌唑10mg/d治疗组和安慰剂组在12周内的EPS发生率无显著差异。比较使用非典型抗精神病药治疗双相I型障碍青少年躁狂发作的数据有限，但有证据显示阿立哌唑对该人群是有价值的治疗选择。

口服阿立哌唑治疗青少年双相I型障碍躁狂发作：总結

-一种独特的非典型抗精神病药，具有部分多巴胺激动作用

-根据疗效和安全性数据，欧盟仅批准了10mg每天一次剂量，疗程12周，用于年龄213岁的患者

-1Omg每天一次持续12周可有效减轻躁狂症状

-亦可改善注意缺陷多动障碍的基本功能和症状，但对抑郁无作用

-1Omg每天一次一般耐受良好

-锥体外系症状的发生率呈剂量依赖性，10mg/d剂量下发生率相对较低

-与安慰剂相比，导致体重显著增加

1.前言

根据最新的治疗指南，推荐用于早发性双相障碍的药物包括非典型抗精神病药（例如，阿立哌唑或喳硫平）、传统情绪稳定剂锂剂以及抗惊厥药（例如丙戊酸半钠或卡马西平）。

阿立哌唑已用于治疗成人双相I型障碍（及其他适应症）多年。根据欧盟最近批准的标签扩展，即对年龄213岁患者的治疗不超过12周，本文主要介绍阿立哌唑治疗双相I型障碍青少年患者躁狂发作的疗效和耐受性。在美国，阿立哌唑也被批准用于治疗儿童双相I型障碍，但药品标签与欧盟略有不同，本综述未涵盖美国审批相关讨论。

2.药效学特性

阿立哌唑治疗双相障碍和精神分裂症的确切作用机制尚不明确，但认为该药的疗效是通过多巴胺D2和5-羟色胺5-HTia受体部分激动作用以及5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用共同介导的。

阿立哌唑0.5-30mg每天一次，给药14天后正电子发射断层扫描（PET）显示健康志愿者脑中D,和D,受体的占有率达40%-95%,呈现剂量依赖特性。在12例接受稳定剂量的阿立哌唑10-30mg/d>14天的精神分裂症或情感分裂障碍患者中开展的一项PET研究显示，纹状体玖受体的平均占有率很高（壳核87%,尾状核93%,腹侧纹状体91%）,5-HT2受体的平均占有率较低（54%-60%）,而5-HBa受体的平均占有率则低得多（16%）o占有率>90%的4例患者中，仅2例观察到EPSO

3.药代动力学特性

3.1吸收与分布

对于儿童和青少年，稳态时（第14天）阿立哌唑20-30mg/d的药代动力学呈线性，在测试的剂量范围内，药代动力学数值基本相似。该药吸收迅速（片剂的口服生物利用度为87%）,在2小时达到血浆峰浓度。

在治疗浓度下，>99%的阿立哌唑和脱氢阿立哌唑与血清蛋白结合。

3.2代谢与消除

阿立哌唑在肝内经细胞色素P450（CYP）3A4和2D6同工酶广泛代谢。脱氢阿立哌唑占血浆阿立哌唑AUC的40%。

阿立哌唑的血清半衰期（tl/2）较长，但在儿童研究中未计算血清半衰期，而在成人中，CYP2D6强代谢者的平均tl/2为75小时，CYP2D6弱代谢者的平均tl/2约为146小时。

3.3特殊人群

具有不同程度肝损害（Child-PughA、B或C级）的成年人中，阿立哌唑单次给药后阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的药代动力学与无肝损害患者相比无显著差异。

4.疗效

这项试验包括4周的急性治疗期和随后的26周延长期。本节着重介绍这项研究的结果及后续辅助分析。

该项m期试验招募的受试者为10-17岁、确诊双相I型障碍（根据DSM第4版［DSM-IV］）、目前存在躁狂或混合发作、有或无精神病性特征且基线YMRS总评分220的患者。

经过3天药物洗脱期之后，受试者（n=296）随机接受目标剂量的阿立哌唑10mg或30mg或者安慰剂每天一次。阿立哌唑治疗从2mg/d开始，逐渐增加到目标剂量。主要疗效终点为YMRS总评分相对基线的变化。

15%的受试者为快速循环型，约半数目前诊断为ADHD（注意力缺陷多动障碍）或者有ADHD既往史，43%的参与者既往未接受过双相障碍治疗。

4.1前期研究结果

4.1.1YMRS评分

在第4周和第30周，阿立哌唑10mg和30mg每天一次改善躁狂发作的作用显著大于安慰剂。在这两个时间点，阿立哌唑组（10mg和30mg）YMRS总评分相对基线的下降（主要终点）也显著大于安慰剂组，见表。对于该终点，阿立哌唑10mg组（p=0.002）或30mg组（p<0.001）与安慰剂组早在第1周时已存在统计学显著差异。

在11项YMRS评分中，阿立哌唑组（10mg和30mg/d）有7项的改善显著（p<0.05至p<0.001）大于安慰剂组。与安慰剂组相比，阿立哌唑组在第4周显示出最大治疗效应的项目为易激惹、攻击行为和活动/精力增加，其次为语言、欢欣心境、思维内容异常、睡眠和语言/思维障碍。

4.1.2其他评定/表

总体而言，就次要疗效分析中采用的评定量表而言，在第4周和第30周，阿立哌唑10和30mg/d对躁狂（躁狂与总体双相障碍CGI-BP严重度评分，父母、监护人或患者评定的GBI躁狂总评分）、基本功能（CGAS评分）和ADHD评价结果的有效性显著大于安慰剂组，但对抑郁似乎无效。

总之，第30周这些终点的MMRM分析显示，这些终点相对基线的平均变化略小于LOCF距基线的平均变化，但CGAS评分以及躁狂与总体双相障碍CGI-BP严重度评分的平均变化显著大于安慰剂组（p<0.05至p<0.01）。

4.1.3起效与临床治愈

第4周，阿立哌嗅10mg/d治疗组（44.8%,p=0.0074）、30mg/d治疗组（63.6%,p<0.0001啲起效者（即YMRS总评分相对基线降低Z50%的受试者）比例显著大于安慰剂组（26.1%）。在第30周观察到类似结果，各组的起效者比例分别为58.7%、64.8%和29.7%（两个p值均<0.01）。从第1周开始，两个阿立哌唑组的起效率均显著大于安慰剂组。

此外，第4周数据的事后分析显示，阿立哌唑组100mg/d

5.耐受性

5.1一般特征

这项在美国进行的关键性in期临床试验中，阿立哌唑在双相I型障碍青少年中一般耐受良好，且大多数不良事件为轻至中度。

治疗的前4周内，阿立哌唑10和30mg/d治疗组和安慰剂治疗组（延长期样本，n=210）最常见（任一治疗组发生率>12%）的治疗中出现的不良事件为嗜睡（21.3%和26.8%对1.6%）、头痛（20.0%和21.1%对15.6%）、锥体外系疾病（13.3%和23.9%对3.1%）和疲劳（13.3%和8.5%对4.7%）o在26周延长期内，这些事件的发生率明显降低：嗜睡（6.7%和1.4%对0.0%）、头痛（4.0%和5.6%对3.1%）、锥体外系疾病（0.0%和1.4%对0.0%）和疲劳（6.7%和4.2%对0.0%）□

5.2锥体外系症状

EPS的发生率呈现出剂量依赖性。在该项III期临床试验中，最常报告的EPS为帕金森症事件（包括锥体外系疾病、运动徐缓和震颤），阿立哌唑10、30mg/d组和安慰剂组在治疗的前4周内（11=210）的发生率分别为14.6%、25.3%和4.6%,在26周延长期内（n=210）的发生率分别为1.3%、1.4%和0%。

5.3体重和代谢参数

阿立哌唑lOmg/d组（0.82kg）和30mg/d组（1.08kg）从基线至第4周的平均体重增加与安慰剂组（0.56kg）无显著差异。同样，第4周具有临床意义的体重增加（相对基线增加27%）的发生率和体块指数（BMI）相对基线的平均变化与安慰剂组均无显著差异。

在阿立哌唑30周治疗期间，空腹血清葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯或高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇水平与基线相比未出现有临床意义变化。在第4周和治疗结束时两个阿立哌唑组患者血清泌乳素水平与基线相比下降。阿立哌唑10和30mg/d组和安慰剂组男性受试者的血清泌乳素水平的末次观察相对基线的平均降低分别为-2.7、-3.7和-0.5ng/mL,女性受试者分别降低-6.3、-1.6和-0.6ng/mL。

在4周急性期内，阿立哌唑30mg/d组低泌乳素水平（男性<2ng/niL,女性<3ng/inL）的发生率（39.3%）在数值上大于阿立哌唑10mg/d组（25.3%）和安慰剂组（2.4%）,且该变化在男性中更为显著。

同样，在第30周，阿立哌唑30mg/d组低泌乳素水平的总发生率（44.6%）在数值上大于10mg/d组（36.6%）或安慰剂组（2.3%）。在第30周，阿立哌唑组（两个剂量组）与安慰剂组相比，男性中低泌乳素水平的发生率分别为53.3%和4.3%,女性中分别为28.0%和0%o

6.剂量和给药

在欧盟，用于治疗年龄213岁的双相I型障碍青少年的中至重度躁狂发作口服阿立哌唑不超过12周。推荐剂量为10mg每天一次，饮食不限。治疗应先从2mg/d开始，2天后增加到5mg/d,再经过2天后增加到lOmg/do

与强效CYP3A4或CYP2D6抑制剂同时给药，阿立哌唑的剂量应降低；与强效CYP3A4诱导剂同时给药时，阿立哌唑的剂量应增加。

7.阿立哌唑在双相I型障碍背少年患者躁狂发作治疗中的地位

双相I型障碍显著影响患者的生活质量，对社会造成沉重的经济负担。根据生产商开发的新经济模型，NICE最近推荐使用包含阿立哌唑的治疗策略来治疗双相I型障碍青少年的中至重度躁狂发作，因其与不含阿立哌唑的治疗策略相比更具有成本效益。

综上所述，口服阿立哌唑10mg每天一次持续12周可有效减轻双相I型障碍青少年患者的躁狂症状。该药物在青少年中一般耐受良好，但可导致镇静、体重增加和EPS,不过阿立哌ft10mg/d组和安慰剂组在12周内的EPS发生率无显著差异。虽然使用非典型抗精神病药治疗双相障碍青少年患者的比较研究有限，但大量的治疗选择让临床医师能够更好地进行个体化治疗,以减少不良反应。因此，阿立哌唑是治疗双相I型障碍青少年中至重度躁狂发作的一个有价值的新增治疗选择。