上期，我们一同回顾了“高龄患者的管理”（加上篇内容连接）。在本期，小编将带您回顾第二部分的精华内容：在诊疗过程中，低反应患者尤其是次优反应患者的管理，是目前辅助生殖领域的难点。如何定义次优反应患者？如何选择正确的诊疗方法？哪种治疗策略更优？让我们穿越到研讨会现场，来近距离聆听由Suresh Nair博士主持，Lim Lei Jun博士、Jei-Won Moon博士、Ming-Jer Chen博士参与的案例分析“次优反应患者的管理”。

低反应/次优反应患者的定义

博洛尼亚标准¹

在卵巢低反应（POR）方面，2011年ESHRE提出的博洛尼亚标准是第一个明确的POR诊断标准，三条标准分别是①高龄（≥40岁）或存在POR其它危险因素；②既往IVF周期低反应，常规方案获卵数≤3个；③卵巢储备下降［AFC<5~7个或AMH<0.5~1.1 μg/L］。至少满足以上3条中的2条即可诊断为POR；如果年龄<40岁或卵巢储备功能检测正常，患者连续2个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现低反应也可诊断。博洛尼亚标准的提出对于低反应患者IVF结局的改善起到了重要作用。但是POR人群异质性较大，博洛尼亚标准将不同患者分型结合在了一起，同时也没有考虑到次优反应患者的情况。

POSEIDON标准^2-3

为了更精确的定义低反应患者，2016年POSEIDON小组提出了POSEIDON标准，全称“以患者为导向的个体化获卵数策略”，将患者分为4组，组1和组2又分别被分成2个亚组：低反应患者（<4个卵母细胞）和次优反应患者（4-9个卵母细胞）。本次会议讨论了组1和组2的诊疗方案。

卵泡输出率（FORT）⁴

POSEIDON标准中，卵泡输出率（FORT）是需要关注的重要指标。FORT=成熟卵泡数/窦卵泡计数×100%。FORT < 30%，视为卵泡输出率低，在促排第5-8天需要进行干预。本次会议讨论了促排第5-8天的治疗策略。

卵泡-卵母细胞指数（FOI）⁵

卵泡-卵母细胞指数（FOI）也是需要关注的重要指标。FOI=卵母细胞数/窦卵泡计数×100%。FOI < 50%，则视为卵泡-卵母细胞指数低。

FOI低有多种可能，如Gn起始剂量低、遗传或环境方面的因素、卵泡发育不同步或者扳机/取卵问题等。

案例分享

会上，各国生殖大咖根据自身中心的实际状况及临床就诊经验，以一个POR患者案例出发展开了深入的探讨。

1. 案例：35岁女性、不明原因不孕、既往2个拮抗剂周期均因POR取消。AFC 5-6，FSH起始剂量300 IU，拮抗剂从第5天开始添加，促排第7天1个卵泡18mm、1个卵泡12mm。

Lim Lei Jun：既往周期取消，先检查FORT低还是卵泡发育不一致导致。如果卵泡发育不一致，考虑下个周期前进行E₂预处理；既往2个拮抗剂周期失败，也可考虑激动剂方案。如果卵泡发育停滞，可考虑更高FSH起始剂量。患者35岁，属于POSEIDON组2，可以考虑E₂预处理、生长激素等辅助治疗。

Jei-Won Moon：可考虑辅助治疗，例如针对卵泡发育不一致，可以不使用激动剂，仅使用E₂预处理。

Ming-Jer Chen：尽管出现POR，如果完成这个周期，仍有一部分人可以获得活产，我们中心过去6年300多个周期，35岁以下、获卵数小于10的患者，CLBR约20%。因此会尝试把周期完成，如果本周期失败，下周期调整剂量，再尝试一个周期。第5天评估没有任何反应就继续观察2天；第7天还没有反应，会考虑取消。这里没有反应是指没有任何优势卵泡/主导卵泡。

2. Lim老师，您提到了卵泡发育停滞，其时间点是什么？如何干预？患者使用FSH 300 IU，周期第7天还是卵泡发育停滞，该怎么做？

Lim Lei Jun：卵泡直径10-12mm，第7天与第5天相比无变化，怀疑卵泡发育停滞。如果已接受FSH 300 IU，选择添加LH而非提高FSH剂量。FSH和LH的比例2:1或1:1基本合理，若FSH使用超过300 IU，则LH一天不超过150 IU（75 IU或150 IU）。若发生严重停滞（＜10 mm），直接使用150 IU。

Ming-Jer Chen：同意Lim医生观点，先补充LH，若周期失败，则从下周期开始添加LH。

Suresh Nair：使用150 IU FSH后，亚洲患者反应往往不佳。有研究指出，FSH受体多态性存在遗传变异。因此，今天的一个要点是（也许以后我们可以解决）：是否可以通过一种简单、廉价的多态性检测方法，找到规避非预期低反应/次优反应的方法。

3. Chen老师，在这种情况下，您的策略是什么？还有其他方案吗？例如生长激素、DHEA？

Ming-Jer Chen：对低反应/次优反应患者，加强剂量促排，同时联用LH。推荐E₂预处理，可以使次优反应患者增加1-1.5个卵母细胞。其他的补充治疗包括DHEA、生长激素、AndroGel^®（睾酮凝胶）。多次取卵（在同一周期或多个周期中）提高可移植整倍体胚胎的数量。我个人未使用过双刺激方案，但过往案例单靠剂量调整效果不可预测，因此倾向于多周期多次取卵。

Suresh Nair：我中心常使用双刺激方案，可能提高获卵数、卵子质量和成囊率。女性并非每月只有一次卵泡发育，黄体期也有发育，因此通过卵泡期和黄体期的两次刺激，可以募集到后期发育的卵泡。

4. Lim, Moon老师，你们使用双刺激吗？

Lim Lei Jun：使用双刺激方案较少，仅在充分的患者沟通后才会选择进行。会优先考虑辅助疗法。在同一周期后半部分会增加FSH剂量，考虑添加LH。取卵日后，使用拮抗剂把激素水平降下去，约4-5日后再促排，效果类似。

Jei-Won Moon：患者选择最为重要，同时应考虑患者舒适性。对于有数量较多小卵泡的患者，或许会考虑双刺激，但更多情况会两周后重启周期，以提高获卵数。第2周期移植时将鲜胚和冻胚共同移植，提高妊娠率。

5. 如何选择扳机策略以优化结局？

Ming-Jer Chen：使用单激动剂扳机，以预防OHSS；次优反应、低反应患者则倾向使用双扳机。台北马偕纪念医院团队研究提示，对低反应患者双扳机可显著提高活产率，提高卵子质量。

Suresh Nair：激动剂扳机过去几年才开始得到更多使用，主要用于预防OHSS，而激动剂扳机的其他获益风险，也需要考虑在内。

6. 冲洗卵泡是否有必要？

Jei-Won Moon：过去我会做冲洗，冲洗后的卵并没有想象的那么差。但目前很多自然或微刺激周期是不打麻醉的，冲洗时间过长会给患者带来不适，所以选择不冲洗。

Ming-Jer Chen：我是一直冲洗的，直到取卵。研究发现无论是否冲洗，卵母细胞的发育状态并无改变。

Lim Lei Jun：两种情况都有。卵子数少或既往POR的患者，可能有一定量的卵，但是还没取够的，会做冲洗。我们也有微刺激，对应的卵子质量非常好，容易剥落。在高剂量强化刺激方案后，更需要冲洗。因此应区分两种刺激方案。我们使用一般双腔取卵针，单腔也用，主要是用于PCOS（十分耗时）。双腔取卵适用于卵子数少的患者或者高剂量强刺激方案或者既往取卵结果不佳的患者。

7. 对于POR人群，各位老师会从哪天开始使用LH？

Jei-Won Moon：等到第5天。第1、2天还没有LH受体，不需要第1天使用LH。可以等到卵泡发育，再使用LH。

Ming-Jer Chen：第1天开始用，卵泡发育早期也会出现LH受体，虽然数量并不多。

Lim Lei Jun：如果计划添加LH，就从第一天开始。虽然根据“2种细胞，2种Gn理论”，LH受体出现较晚。但在实践中无论Hypo-hypo还是需要使用LH时，均应尽早添加LH，可以获得更一致的发育。

8. 一例正常反应患者，第二天AFC为14-15，双扳机，均没有获卵，但血清hCG和LH高，请问怎么分析？

Jei-Won Moon：可能有2种情况，一是类似空卵泡综合征，由于MI卵阶段hCG或LH上升不足造成空泡；二是扳机不充分，可以尝试补充hCG，再次取卵。

Suresh Nair：患者AFC在14-15，我比较担心增加hCG剂量会增加OHSS风险。

Ming-Jer Chen：可能是扳机问题。但如果不是，下周期要更改方案。

Lim Lei Jun：问题是双扳机中是否需要提高hCG剂量或延迟到37-38小时取卵？需要明确扳机方式，同时激动剂扳机后24小时会做扳机日E₂、孕酮评估。如果LH<1.0，要小心扳机失败。

Suresh Nair：是的，IVF实践中，最常见的错误就是患者未按时扳机，实际取卵时也不如实告知。

结语

卵巢储备正常且出现过非预期次优反应的患者，其临床预后有别于博洛尼亚标准的低反应患者。可通过E2预处理、增加FSH的起始剂量、添加LH以及采用双刺激方案等，改善最终的生殖结局。

本期中，Suresh Nair博士与Lim Lei Jun博士、Jei-Won Moon博士、Ming-Jer Chen博士一起，针对真实案例的诊疗方法及侧重点进行了精彩的讨论。默克“EXPERT PANEL专题研讨会”的第2期回顾至此结束。让我们相约云端，畅聊科研最前沿，默克ART在线会一直伴您左右！

参考文献

1. Ferraretti AP, et al. Hum Reprod. 2011;26(7):1616–1624. 

2. Poseidon Group, Alviggi et al. Fertil Steril. 2016 Jun;105(6):1452-3.

3. Humaidan et al. F1000Res. 2016 Dec 23;5:2911.

4. Genro et al. Hum Reprod. 2011 Mar;26(3):671-7

5. Alviggi et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Oct 17;9:589