地贫新视界｜国际指南推荐认可！罗特西普重塑β-地中海贫血治疗格局

引  言

β-地中海贫血（β-地贫）是一种常见的遗传性血液疾病，发病机制主要源于β-珠蛋白基因的突变，导致β-珠蛋白链合成减少或缺失，进而引发血红蛋白合成障碍，是世界卫生组织（WHO）关注的全球社会公共问题之一，我国南方地区如广东、广西、海南、云南、贵州、江西、湖南等地是β地贫的高发区¹。

本期的“地贫新视界”系列学术直播，由来自中国医学科学院血液病医院的高珍教授担任主讲，主题为《从RCT到RWE——罗特西普治疗输血依赖型β-地中海贫血研究最新进展》。高珍教授结合近年来多项关键临床研究，系统阐述了罗特西普（Luspatercept）在输血依赖型β-地中海贫血（TDT）患者中的长期疗效、铁代谢改善作用及其国际指南地位，为临床实践提供了重要参考。 

β-地贫的基因分型与临床治疗挑战

β-地贫大部分是点突变，少部分为基因缺失。基因突变致β链的生成完全受抑制者称为β⁰地贫，部分受抑制者称为β⁺地贫¹。β-地贫的严重程度与基因型密切相关，尤其是β⁰/β⁰纯合突变患者，其临床表型最为严重，需终生依赖规律输血²。不仅如此，β⁰/β⁰基因型患者因β-珠蛋白链完全缺失，血红蛋白合成严重受损，输血需求显著高于其他基因型，导致铁超载风险显著升高，从而常伴随心、肝等脏器铁沉积并发症，极大地影响患者的生活质量和生存预期²。因此，寻找更有效的治疗方法成为改善这类患者预后的关键。

罗特西普作为一种新型的治疗药物，与传统机制不同，罗特西普作为一种新型Fc融合蛋白，通过与调控红细胞成熟的关键细胞因子——TGF-β超家族配体选择性地结合，降低异常增强的Smad 2/3信号通路转导，从而促进晚期红细胞成熟，使机体能够产生更多成熟的红细胞，为β-地贫的治疗带来了新的希望³。 

β⁰/β⁰基因型患者中的疗效验证：

BELIEVE研究亚组分析⁴

关键研究：Ⅲ期BELIEVE研究的亚组分析对罗特西普在β⁰/β⁰基因型患者中的疗效进行了深入探究。

研究结果显示，β⁰/β⁰基因型患者在接受长期（中位持续约3年）罗特西普治疗后，其治疗反应与整体意向治疗（ITT）人群相当。具体而言，在任意12周间隔内，β⁰/β⁰基因型患者的输血负担较基线降低≥33%和≥50%的程度与ITT人群相似。

BELIEVE研究β⁰/β⁰亚组：ITT人群和β⁰/β⁰基因型患者接受长期罗特西普治疗的治疗反应⁴ 

进一步分析发现，脾切除的β⁰/β⁰基因型患者对罗特西普的应答率更高，提示脾脏状态可能影响药物反应⁴。

BELIEVE研究β⁰/β⁰亚组：脾切除/非脾切除的β⁰/β⁰基因型患者对罗特西普的应答率⁴

注：中位（范围）罗特西普治疗持续时间：脾切除患者为153.4(6.0–203.1) 周，非脾切除患者为153.7(5.1–180.1) 周。应答定义为整个治疗期间任何12周间隔内的应答。 

高珍教授强调，BELIEVE研究β⁰/β⁰亚组分析表明，即使在基因型最严重 (β⁰/β⁰) 的β-贫患者中，罗特西普的长期治疗也有相当的疗效⁴。 

长期治疗对铁超载的改善作用：

BELIEVE延伸研究数据⁵

铁代谢参数变化：TDT患者因长期反复输血，以及长期贫血，肠道铁吸收过多导致继发性铁过载，是地贫常见并发症。目前评估铁过载状况的方法主要有：血清铁蛋白（SF）、肝铁浓度（LIC）及心铁浓度（MIC）等。

BELIEVE研究之后的3b期长期研究（>6年），进一步评估了罗特西普在TDT患者中的长期治疗效果（交叉治疗组是指BELIEVE研究48周揭盲后安慰剂组患者转至罗特西普治疗组）。研究结果显示，第48-384周期间，罗特西普组的SF水平始终低于基线，平均减少374.1 μg/L。 

SF水平较基线的平均变化⁵ 

LIC在罗特西普组也呈现降低趋势。尽管截至第96周LIC仍与基线相近，但此后出现了小幅降低（-3.14至0.24 mg/g dw）。

LIC较基线的平均变化⁵ 

祛铁治疗需求下降： 长期治疗显著减少祛铁药物（如地拉罗司）的用量。在240周治疗期间，罗特西普组地拉罗司日剂量平均减少107.1 mg，交叉治疗组减少72.7 mg。高珍教授指出，这种“减负效应”可减轻铁超载并降低祛铁治疗需求，从而减少未来可能出现的并发症的发生，提高患者的生活质量。

地拉罗司日剂量较基线的平均变化⁵ 

国际指南更新与临床应用前景

基于丰富的随机对照试验（RCT）和真实世界证据（RWE），罗特西普获得2025 TIF（国际地中海贫血联盟）指南1B类推荐，被推荐用于TDT成人（≥18 岁）患者以减少输血负荷⁶。这一推荐是对罗特西普治疗效果的高度认可，也为临床实践提供了重要的指导。高珍教授总结道，罗特西普的长期疗效与安全性已形成“RCT-RWE-指南”的完整证据链，在临床应用中，医生可根据患者的具体情况，如基因型、年龄、身体状况等，合理选择罗特西普进行治疗，以实现更好的治疗效果。

参考文献

1. 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组,中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南（2022年版）.中华血液学杂志,2022，43(11) : 889-896. 

2. 中华医学会遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.中华医学遗传学杂志. 2020,(03)243-251.

3. BMS. 全球首个红细胞成熟剂利布洛泽^®在国内上市. 14/06/2022. https://www.bms.com/cn/media/press-release-listing/06142022.html

4. Sheth S, et al. ASH 2022 [Abstract #804]

5. ASH 2024, Poster 2475

6. Guidelines for the Management of Transfusion Dependent Thalassaemia (TDT).5th ED. 2025.

2007-CN-2500033