系列报道 | 慢乙肝低病毒血症会影响肝硬化、肝癌患者的临床结局

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我国肝硬化患者中,由乙型肝炎病毒(HBV)所致者占77%。代偿期肝硬化患者进展为失代偿期的年发生率为3%~5%,失代偿期肝硬化患者5年生存率仅14%~35%[2]。

CLCS研究显示,中国原发性肝癌的病因占比最大的依然是HBV感染,占92.05%[3]。

因此,对于HBV相关肝硬化、HCC患者而言,如何有效地进行抗病毒治疗,减缓疾病进展,提高生活质量变得尤为迫切。

研究显示,接受一线抗病毒治疗(如恩替卡韦,ETV)治疗后,仍有20%~37.9%的慢性乙型肝炎患者(CHB)患者出现LLV。那么对于伴肝硬化和/或HCC患者而言,LLV又会有哪些影响呢?

接下来,我们就从HBV相关肝硬化说起,探讨一下LLV对于特殊人群的影响。

2015年发表在上的一项研究[4],探讨了LLV(HBV DNA在12-1,999IU/mL之间)对HBV感染相关的代偿期肝硬化患者临床进展的影响。研究发现,合并LLV的代偿期肝硬化患者的HCC风险并不低。 

这是一项韩国的回顾性队列研究,研究共纳入385例初治、合并LLV的HBV相关代偿期肝硬化患者。

分析发现,在中位随访5.6年里,共有37例发展为HCC。基线HBV DNA不可测的代偿期肝硬化患者5年HCC累积发生率为2.2%,而基线LLV的代偿期肝硬化患者的5年HCC累积发生率显著更高,达到10.0%(P=0.006)。更进一步发现,不仅是基线合并LLV的患者HCC发生率高,在随访期间持续低病毒血症的患者,5年HCC累积发生率也达到8.8%。

作者认为,代偿期肝硬化患者只要病毒可测,即使病毒水平低,其发生HCC的风险并不低,都应考虑启动抗病毒治疗。

(第一组:LLV(HBV DNA可测,12-1,999IU/mL)且ALT升高)

(第二组:LLV(HBV DNA可测,12-1,999IU/mL)且ALT正常)

(第三组:HBV DNA不可测)

同样发表在的另一项韩国研究[5]也显示,在抗病毒治疗期间,肝硬化患者出现LLV与HCC风险增加有关。

研究纳入了875例接ETV初治的CHB患者,根据治疗期间患者病毒学应答状况探讨与HCC进展相关的影响因素。

分析发现,在中位随访4.5年里,有85例患者发展为HCC。LLV患者与持续病毒学应答(MVR, HBV DNA<12 IU/mL)患者发生HCC的风险比为1.98(95%CI:1.28-3.06; P=0.002)。

针对其中443例肝硬化患者的分析显示:与MVR患者相比,LLV患者发生HCC的风险更高(5年进展HCC发生率为10.3% vs. 23.4%,P=0.001),有近1/4的LLV肝硬化患者在5年内发生HCC。LLV患者与MVR患者发生HCC的风险比为2.2(95%CI:1.34-3.60; P=0.002)。

这项研究表明,ETV治疗期间出现LLV与更高的HCC风险有关,合并肝硬化的LLV患者HCC风险增加更为明显。提示我们切不可忽视一线抗病毒治疗(如ETV)期间的LLV。

对于HBV相关的HCC患者而言,HBV DNA高水平是降低HBV相关HCC患者生存时间,导致HCC患者术后复发风险增加的危险因素[6-8]。以往的研究表明,高病毒载量患者HCC术后复发风险高[9],但现在有证据[10]显示,即便是LLV患者HCC术后依然有复发风险,提示HBV相关HCC患者应注意LLV。

那么除此之外,LLV还会对HBV相关HCC患者产生哪些影响呢?

2019年,韩国的研究人员在上发表了一项研究,探讨了HBV相关HCC患者出现LLV(HBV DNA在9-2,000IU/mL之间)对临床病程的影响[11]

研究纳入了565例在HCC诊断时就伴有LLV的HBV相关HCC患者, 根据这些基线LLV患者在随访期间HBV DNA水平的变化,分成三组:持续病毒学应答(MVR,HBV DNA<9 IU/mL)组(181例)、LLV组(221例)以及反跳(HBV DNA至少一次大于2,000IU/mL)组(167例),并比较了这三组患者的总生存率。

分析发现,在平均随访4.1±2.1年间,所有LLV的HCC患者中有175例死亡,整个队列5年的总生存率为68.1%。根据这些基线LLV的HCC患者在随访期间的HBV DNA水平来看,MVR组、LLV组和反跳组5年总生存率分别为74.3%、67.3%和61.7%。

分析显示,LLV的HCC患者在随访期间发生反跳,更差的总体生存率相关。随访期间发生反跳的LLV患者生存率差于随访期间获得病毒学应答的患者(HR 1.71,95%CI:1.15-2.55; P=0.007)。同样的,与随访期间获得病毒学应答的患者相比,随访期间持续LLV的患者生存率仍更差(HR 1.71,95%CI:0.95-2.04;P=0.083)。

此次研究描述了HBV相关HCC患者出现LLV后的临床病程,在随访过程中,尽管有一部分患者自发产生了持续病毒学应答,但更多的患者仍处于低病毒血症甚至出现反跳现象。HBV DNA反跳与更低的总生存率有关,且与出现持续病毒学应答的患者相比,出现低病毒血症的患者总生存率也会更低。提示我们合并LLV的HCC患者应尽早启动抗病毒治疗,抑制病毒复制,阻止持续的LLV和反跳的发生。

总之,LLV的出现不仅与病毒学突破、耐药、肝纤维化、HCC等临床危害有关,还会对特殊群体(肝硬化和HCC患者)产生严重的临床危害,应该引起重视。下一期我们将来探讨LLV患者的治疗管理,敬请期待。

(来源:转自国际肝病网)

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