如何跳出β细胞功能损伤恶性循环？

提到糖尿病的治疗，许多人认为就是单纯地降低血糖。然而早在2016年，美国糖尿病学会（ADA）就在其官方杂志Diabetes Care上提出要重新认识糖尿病，要以胰岛β细胞功能作为核心，建立糖尿病管理系统[1]。

2022年，中华糖尿病杂志也发表了《2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识》，强调胰岛β细胞功能的重要性[2]。 

胰岛β细胞位于人体的胰岛内，能够分泌胰岛素，胰岛素能够降低血糖；胰岛β细胞功能指的就是β细胞合成、储存、分泌胰岛素维持血糖正常的能力。而胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗被认为是T2DM最基本的病理生理学特征[2]。

胰岛β细胞功能受损有什么表现？

一般认为，胰岛β细胞功能受损首先表现为失去对葡萄糖刺激胰岛素分泌的敏感性，特别是早相分泌相的降低或延迟[2]。

什么是早相分泌相呢？当人体进食后，我们自身的调节机制会感知到血糖浓度升高，此时便会分泌胰岛素来控制血糖。进食后的20~30 分钟，体内的胰岛素分泌会出现第一个高峰，这段时间被称为胰岛素分泌的早相分泌相 [3]。

通常正常人餐后2小时的血糖值应该小于7.8mmol/L，如果人体内胰岛β细胞功能受损，早相胰岛素分泌出现缺陷，就无法在血糖升高后及时分泌足够多的胰岛素来控制血糖水平，那么就会出现餐后血糖偏高、血糖波动大的情况[4]。

研究显示，长期的急性血糖波动会使血管内皮细胞功能受损，可能会导致微血管并发症（视网膜病变等）和心/脑血管疾病大血管并发症等[5,6]，随病情进展，糖尿病患者胰岛β细胞功能将出现减退，餐后血糖逐渐升高。

研究显示，我国T2DM患者胰岛β细胞功能以每年2%的速度下降，病程超过10 年者下降更快[2]。而增高的餐后高血糖及血糖波动可使胰岛β细胞功能进一步恶化[3]。

如果胰岛β细胞功能严重受损，并且无法通过生活方式干预和口服药物控制血糖水平，那么T2DM患者将最终不得不依靠注射胰岛素来保持血糖稳定[7]。

因此，改善和修复胰岛β细胞功能、控制血糖波动，最终跳出胰岛β细胞功能损伤的恶性循环尤为重要。

1968年，Franz Matschinsky 博士首次发现葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，可以调控胰岛β细胞的胰岛素分泌。GK在肠道、肝脏中也有分布。当人体血糖水平升高，GK感知体内葡萄糖浓度变化，促进胰岛素分泌，启动肝糖原合成、抑制肝糖原分解，从而降低人体的血糖水平[8,9]。研究显示，T2DM患者胰岛β细胞与肝细胞中GK表达量显著下降约40%，肝细胞中GK 活性下降50%［10-12］。

针对这一机制，全新的葡萄糖激酶激活剂（GKA）药物问世。目前已获批上市的GKA药物多格列艾汀能够通过“葡萄糖浓度依赖”的方式结合于包括胰岛β细胞在内的多个血糖调控器官中的GK活性调节位点，提高其活性，恢复人体对于血糖的调控。

除了降糖作用外，动物实验还显示GKA药物多格列艾汀可以显著提升胰岛素阳性细胞数量，修复胰岛β细胞功能［14］。2项3期注册临床试验显示，对于初治T2DM患者或二甲双胍足量稳定治疗仍血糖控制不佳的T2DM患者，多格列艾汀可显著改善新的稳态模型评估胰岛β细胞功能指数（HOMA2‑β）［13,15］。

参考文献：

[1]StanleyS.Schwartz,SolomonEpstein,etal.DiabetesCare.2016;39(2):179–186.

[2]2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识

[3]《糖尿病学》许曼音,2004；64－65

[4]中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识

[5]ZhangXG,ZhangYQ,ZhaoDK,etal.EurRevMedPharmacolSci,2014,18;3593-3600.

[6]TorimotoK,OkadaY,MoriH,etal.CardiovascDiabetol,2013,12;

[7]中国2型糖尿病防治指南（2020年版）

[8]MatschinskyFM,etal.FrontiersinPhysiology2019,10:148-163

[9]陈力.药学进展2016,40(3):161-167

[10]LiC,LiuC,NissimI,etal.JBiolChem,2013,288(6):3938?3951.DOI:10.1074/jbc.M112.385682.

[11]HaeuslerRA,CamastraS,AstiarragaB,etal.MolMetab,2015,4(3):222?226.DOI:10.1016/j.molmet.2014.12.007.

[12]Caro,J.,Triester,S.,Patel,V.,Tapscott,E.,Frazier,N.,&Dohm,G.?HormoneandMetabolicResearch,27(01),19–22.?doi:10.1055/s-2007-979899

[13]YangW,ZhuD,GanS,etal.NatMed,2022,28(5):974?981.DOI:10.1038/s41591?022?01803?5.

[14]WangP,LiuH,ChenL,etal.JDiabetesRes,2017,2017:5812607.DOI:10.1155/2017/5812607.

[15]Zhu,D.,Li,X.,Ma,J.?etal.?NatMed?28,965–973(2022).doi:10.1038/s41591-022-01802-6

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