【免疫相关不良妊娠答疑解惑】——低分子肝素

1.低分子肝素可用于哪些类型的不良妊娠？

答：易栓症，抗磷脂综合征（典型和非典型），深静脉栓塞，卵巢过度刺激综合征，多囊卵巢综合征，重度子痫前期，子痫，胎膜早破，胎儿生长受限，反复着床障碍，孕早期子宫动脉血流指数升高和HCG不翻倍，子宫内膜容受性差，羊水少，羊水栓塞，肝内胆汁淤积症等。

2.单纯抗磷脂抗体阳性但无反复不良妊娠史者需用低分子肝素？

答：如果不能诊断典型或非典型抗磷脂综合征，可以不用，但最好用小剂量阿司匹林50-100mg，1/d，预防性治疗，并加强孕期监测。

3.为什么低分子肝素可以治疗免疫性相关性不良妊娠？

答：（1）免疫调节作用：低分子肝素可抑制补体激活,减少免疫炎症（主要机制），结合抗磷脂抗体,减少血管内皮损伤，抑制中性粒细胞趋化及吞噬作用，抑制NK细胞功能,促进母胎界面细胞因子向Th2转化。

（2）改善血循环: 抗凝、抗血栓和促纤溶。

（3）其他:促进滋养细胞增殖、侵袭和分化,减少凋亡;缓解高血脂,抗过敏和抗炎。

4.为何临床上主要用低分子肝素，而少用普通肝素？

答：不管是普通肝素还是低分子肝素，美国FDA药物毒性分类均为B级药物，不通过胎盘，孕期使用对胎儿是安全的，不会引起胎儿畸形和新生儿出血。不分泌于乳汁, 哺乳期可安全用。

分子量小于6000的称为低分子肝素。与普通肝素相比，低分子肝素的作用机制相似，但生物活性更强，对凝血Xa因子选择性更高，抗凝效果更好，给药次数较少，出血风险较低，且无需检测凝血指标——APTT。

5. 安卓（磺达肝葵钠)是低分子肝素的一种吗？

答：不是的，但作用类似低分子肝素。安卓是人工合成的活化因子Ⅹ选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ介导的对因子Ⅹa选择性抑制的结果。

通过选择性结合于AT-Ⅲ，磺达肝葵钠增强了约300倍AT-Ⅲ对因子Ⅹa的中和活性，而对因子Ⅹa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。

6. 安卓（磺达肝葵钠)有何治疗优势？

答：(1)不灭活凝血酶(活化因子Ⅱ)，并对血小板无作用。

(2)在2.5mg剂量时，不影响常规凝血试验如APTT、PT/INR，也不影响出血时间或纤溶活性。

(3)适合于肝素诱导血小板减少症患者。

(4)治疗剂量个体差异小，每日皮下注射1支(2.5mg)，无需监测凝血功能。

(5)对肾功能影响小于低分子肝素，严重肝功能受损者不需调整剂量。

(6)不通过肝脏的P450酶代谢，较少存在药物相互作用。

(7)孕妇可使用，但哺乳期不推荐用。

(8)效果优于低分子肝素，出血等副作用小于低分子肝素，但价格贵。

7.孕期注射低分子肝素实在痛苦，能否用口服抗凝药物替代？

答：目前没有哪种口服抗凝药物在孕期使用比低分子肝素更安全有效，如华法林可通过胎盘，引起胎儿畸形，新型抗凝药物如达比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班也没有在孕妇证实安全有效。 

8.哺乳期注射低分子肝素实在痛苦，能否用口服抗凝药物替代？

答：可以用华法林替代。 

9.不同类型低分子肝素有何特点？

答：(1)法安明(低分子肝素钠，达肝素，dalteparin)：美国生产，每支5000IU，肝素诱发性血小板减少的发生率较低，对于肾功能的影响要小于其它低分子肝素，但注射部位较痛。

(2)速碧林(那曲肝素钙，nadroparin)：英国生产，有两种剂型，即4150IU和6150IU，其作用与法安明相似，但不减少细胞间毛细血管的钙胶质，不改变血管通透性，故注射部位相对不痛。

(3)克赛或赛倍畅(依诺肝素)：不经亚硝酸裂解，不易混入危害大的N-NO基和亚硝酸盐杂质，用药安全，平均分子量3500～5000，抗 Xa/ IIa活性比较高。 

10.低分子肝素种类繁多，我到底选择哪种好？

答：具体情况具体分析：

（1）首先根据自己的体重：一般每次注射剂量为每公斤体重100IU，如果你是60公斤的人，一般选择每只6000IU的低分子肝素。

（2）根据自己的特点：如果特别害怕疼痛者，一般用低分子肝素钙；如果经济条件比较好，一般选择进口低分子肝素。

（3）根据注射后的反应：注射后有皮下瘀斑者，一般选择用低分子肝素钙,同时加维生素C，如果注射后有硬结者，一般选择低分子肝素钠。

11.同一天内，是否可以注射两种不同类型的低分子肝素？

答：禁止在同一天内，两种产品交替使用。当然，对于凝血功能异常增高，且用一种低分子肝素难以获得疗效的患者，人工合成的X因子间接抑制剂安卓可与低分子肝素合并在同一天使用。

12.用低分子肝素治疗免疫性不良妊娠，有何原则吗？

答：诊断典型抗磷脂综合征诱发的免疫性不良妊娠患者，使用低分子肝素的原则是宁早勿晚、宁多勿少和宁长勿短，这也是广州陈建明教授提出的，得到多数保胎专家的认同

13.开始使用低分子肝素，最初剂量是多少？

答：对于有血栓史、抗磷脂抗体高滴度及有多种抗磷脂抗体者一般选择治疗剂量的低分子肝素，即每次为每公斤体重100IU，每日2次皮下注射。对于无血栓史、抗磷脂抗体滴度低及仅1种抗磷脂抗体者，一般用预防剂量，即每次每公斤体重100IU，每日1次。当然，这不是一成不变的，未来需根据临床表现和实验室结果综合分析，调整合适的剂量。

14.孕中晚期的体重逐步增加，是否低分子肝素剂量也需要逐步增加呢？

答：原则上应该是逐步增加剂量的，尤其是孕中晚期出现免疫性不良妊娠患者，但具体情况需要具体分析，由主管医生综合判断。

15.复发性免疫性不良妊娠患者从何时开始用低分子肝素？

答:(1)做试管婴儿反复不能着床或生化者：在移植前3~5天开始用，每次4000-6000单位(参考：每次为每公斤体重100IU左右)，每天1次，移植后可酌情增加剂量或次数。

(2)长期不育不孕、反复生化和HCG不能增长的自行怀孕者：从夫妻同房后开始注射，每天1次，每次4000-6000单位(参考：每次为每公斤体重100IU左右)，证实怀孕后，可酌情增加剂量。

(3)孕中晚期出现不良妊娠者自行怀孕或做试管婴儿者：可在证实怀孕后开始使用。