慢性乙型肝炎合并新型冠状病毒肺炎患者的肝功能特点分析

由新型冠状病毒（SARS⁃CoV⁃2）感染导致的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID⁃19）传播迅速，截止2020 年3 月31 日已导致全球36 405 人死亡。多项研究提示 2%~11% 的COVID⁃19 患者存在基础肝脏疾病，14%~35% 的患者在疾病进展过程中出现丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase， AST）异常，但这些研究均未说明既往肝脏疾病的确切病因。

慢性乙型肝炎病毒感染与肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的发展相关，是世界范围内的一个重大公共卫生问题。在我国这个问题尤为严重，据估计目前普通人群的乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性率达5%~6%，仍有约7000 万慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎合并 COVID⁃19 患者的临床特征目前尚未见报道。

有研究选取2020年2月 1 日至 2 月 20 日期间收入医院诊断为合并COVID⁃19 的慢性乙型肝炎患者。其中，COVID⁃19的诊断符合国家卫生健康委员会制定的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》。慢性乙型肝炎的诊断参照美国肝病研究联合会（AASLD）指南，所有患者均有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染病史，入院时查HBsAg 为阳性。排除标准：年龄< 18 岁的患者。最终随访日期为2020 年3 月10 日。资料收集使用标准化的表格从电子病历系统收集关于人口统计学特征、从发病至住院时间、合并症、起病症状、实验室检查、并发症和预后等情况，并通过询问患者本人或家属确认患者是否有乙肝病史及抗乙肝病毒治疗的信息。慢加急性肝衰竭（acute⁃on⁃chronic liver failure，ACLF）的诊断根据亚太肝脏研究联合会的定义。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的诊断根据柏林标准定义。急性肾损伤的诊断根据改善全球肾脏疾病预后组织的定义。以血清超敏肌钙蛋白Ⅰ水平高于第99 百分位值或心电图、超声心动图出现新的异常确定是否有急性心肌损伤。共纳入2020 年2 月1 日至2 月20 日收治的 93 例慢性乙型肝炎合并COVID⁃19 的住院患者。 平均年龄（60，85±13，42）岁 ，其中男性 49 例（52，69%），女性44 例（47，31%）。发病时最常见的症状是发热（82，80%）和咳嗽（82，80%），其次为呼吸困难（52，69%）、乏力（37，63%）。18 例（19，35%）伴有腹泻，3 例（3，23%）伴有呕吐。除慢性乙型肝炎外，42例（45，1%）患 者存在其他基础疾病 ，以 高血压（29，03%）、糖尿病（10，75%）、冠心病（7，53%）最为常见。96，77% 患者为HBeAg 阴性，10 例（10，75%）患者正在接受核苷类抗病毒药物治疗（表1）。起病至住院平均（12，23±6，11）d。患者普遍存在肝功能指标异常。其中分别有21 例（22，58%）和 29 例（31，18%）出现 ALT 和AST 的升高，总胆红素和γ⁃谷氨酰转肽酶（γ⁃GT）升高见于近 半 数 患 者（49，46%）出 现 ARDS；14 例（15，05%）发生急性心肌损伤；4 例（4，30%）进展成为 ACLF，最终均死于多器官功能衰竭。截至2020 年3月10 日，93 例患者中出院49 例（52，69%），仍在院37例（39，78%），死亡7 例（7，53%）。患者的平均住院时间为（22，11±8，50）d（表3）。与未服用核苷类药的患者相比，服药患者在肝功能指标，包括ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶、γ⁃谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶、白蛋白、凝血酶原时间、凝血酶原活动度差异均无统计学意义（P>0，05）。同样，两组患者各项并发症的发生率、死亡率和住院时间也无明显差异（P>0，05，表3）。

有研究显示慢性乙型肝炎合并COVID⁃19 患者的肝功能异常较为常见，其中最为常见的是乳酸脱 氢酶升高和白蛋白降低。乳酸脱氢酶升高除与肝 受损有关外，也与患者的心肌损伤有关。有研究报 道 COVID ⁃ 19 患者白蛋白减低的发生率为 98%~ 98，5%，且其与 ARDS 的发生及死亡密切相关。慢性乙型肝炎合并COVID⁃19 患者白蛋白降低的发生率低于上述报道。近期多项研究显示， COVID⁃ 19 患者的 ALT 和 AST 异常发生率分别为14，34%~29，5% 和 17，9%~35%。提示慢性乙型肝炎合并SARS⁃CoV⁃2 感染可能不会增加肝功能异常的发生率。然而，这些研究都缺乏肝功能异常的严重性及其对预后影响的描 述，因此 SARS⁃CoV⁃2 感染引起的异常是否需要得到重视目前仍有争议。大部分肝功能异常患者经过治疗后指标都恢复或接近正常，但有4例病情迅速恶化，发展为ACLF。据报道，ACLF 的患者 28 d 死亡率约33%。本研究中这4 例患者最终全部死亡，可能有如下原因：患者未及时接受专科治疗，护肝治疗不充分，未能早期预防治疗并发症的发生；其次 COVID⁃ 19 可能会侵犯肝脏，加重ACLF 病情；再次可能病例数较少。本研究结果提示慢性乙型肝炎患者感染SARS⁃CoV⁃2 后出现的肝功能异常值得重视，一旦发生肝损伤需要及时给予保肝药物以预防ACLF 的发生。值得关注的是，这4 例ACLF 患者中有3 例γ⁃GT 升高，但ALT 和AST 水平在整个病程中均正常或仅轻度升高。SARS⁃CoV⁃2 是与血管紧张素转换酶 2（ACE2）受体结合进入靶细胞，有研究表明，ACE2 受体在胆管细胞中表达丰富（未经同行评审）。近期一项体外研究发现，胆管细胞在 SARS⁃CoV⁃2 感染后其屏障和胆汁酸运输功能均受损（未经同行评审）。这些可能可解释患者为什么会出现γ⁃GT 升高和肝损伤。我们推测SARS⁃ CoV⁃ 2 可能直接与ACE2 阳性胆管细胞结合，导致肝功能异常，可能是慢性乙型肝炎患者感染SARS⁃CoV⁃2 后发生ACLF 的机制之一。另外，这 4 例患者在住院期间均接受了抗生素和抗病毒治疗，药物性肝损伤亦是导致ACLF 的因素之一。此外，乙肝病毒的再激活是慢性乙型肝炎患者发生ACLF 的最常见原因。

此研究纳入的感染SARS⁃CoV⁃2 的慢性乙型肝炎患者平均年龄超过60 岁，以老年人为主。慢性乙型肝炎患者在免疫清除期可出现自发性HBeAg 血清学转换，年发生率为2%~15%，这或许是本研究中几乎所有患者均为 HBeAg 阴性的原因。核苷（酸）类药物如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比 夫定和替诺福韦已广泛用于慢性乙型肝炎的治疗， 这些药物能有效抑制乙肝病毒的复制、降低病毒载 量、改善肝组织炎症坏死，从而有效阻止或减少肝 硬化及肝癌的发生发展。此研究中有 10 例患者正在服用核苷类药物进行抗HBV 治疗，我们观察到与未服用药物的患者相比，感染 SARS⁃CoV⁃2 后肝功能和预后的情况并无明显差异。提示对于此类患者，使用核苷类药物抗乙肝病毒治疗是安全的，并不会因为服药导致病情加重。如COVID⁃19 患者已在服用核苷类药物，不可随意停药，以免出现乙肝病毒再激活而发生ACLF。

总之，对于慢性乙型肝炎合并 COVID⁃19 的患者，治疗时一定要重视肝功能的情况，一旦发生肝损伤需要及时给予保肝药物以预防ACLF的发生。对于这类患者，服用核苷类药物进行抗乙肝病毒治疗是安全的。在治疗COVID⁃19 期间，不应随意停用核苷类药物。