专家视点：阿立哌唑成功治疗临床精神疾病的推荐策略

背景：

阿立哌唑是临床治疗精神分裂症和双相情感障碍的有效药物，对于患有抑郁障碍、抗抑郁药治疗效果不佳病人作为辅助疗法也是有效的；该药通常是安全的，并且耐受性良好。尽管阿立哌唑有潜在的益处，由于缺乏简单的给药方案和预防、处理潜在不良反应的指南，临床使用阿立哌唑治疗病人常常是一种挑战。

目的：

依据临床总体症状特性而不是具体临床诊断提出2种阿立哌唑的起始/给药方案：快速滴定/高剂量方案和缓慢滴定/低剂量方案。

方法：依据临床经验和在PubMed数据库中进行的无时间限制的英文文献检索确定推荐剂量方案。关键词包括阿立哌唑、剂量转换或剂量方案、精神分裂症或双相情感障碍、不良反应。

结论：

设计2种方案以帮助临床医师针对个体患者的具体需要，进行阿立哌唑治疗并处理治疗过程中可能遇到的常见不良反应。

关键词：不良反应、阿立哌唑、双相情感障碍、给药方案、精神分裂症

1.前言

阿立哌唑是最新用于临床的第二代抗精神病药物，其独特的受体结合特征明显区别于其他第二代抗精神病药物叫阿立哌唑是多巴胺D2受体和5-HTia受体部分激动剂和5-HT2A受体拮抗剂2。阿立哌唑对多巴胺D2受体的部分激动作用和对5-HT受体的作用表明，阿立哌唑起着多巴胺-5-HT系统稳定剂的功能DM。阿立哌唑口服给药（片剂或溶液）后吸收良好，给药10mg或15mg以后，3-5小时内达到血浆浓度峰值，药物的绝对生物利用度为87%。同等剂量的阿立哌唑口服溶液血浆浓度较高。当阿立哌唑肌内给药时（在健康受试者中评估），在较短时间内（1-3小时）达到血浆浓度峰值，5mg阿立哌唑肌肉注射的绝对生物利用度为100%。前2个小时内，肌肉注射后血浆浓度-时间曲线下面积比口服给药大90%。但是，系统暴露超过24小时后，2种给药方法的血浆浓度-时间曲线下面积基本相同。单剂量阿立哌唑的平均清除半衰期约为75小时，随着时间蓄积，阿立哌唑到14天达到稳态血浆浓度。阿立哌唑主要经肝清除，通过细胞色素P450（CYP）3A4和CYP2D6酶转化为脱氢阿立哌唑"。

临床试验已证实阿立哌唑对精神分裂症或双相情感障碍患者的疗效|13-,6|o在精神分裂症患者中进行的对照研究已证实阿立哌唑治疗阳性和阴性症状的短期、长期疗效'9-12'o此外，在2项3周双盲、安慰剂对照研究和1项阿立哌唑和氟哌嗟醇比较的12周研究中证实了阿立哌唑治疗双相I型情感障碍急性躁狂或混合性发作的疗效I"-均。在一项26周试验中，近期出现的急性躁狂发作或混合发作的双相1型情感障碍患者病情稳定后使用阿立哌唑维持治疗显著优于安慰剂，且维持至少6周。已经证实阿立哌唑作为对抑郁治疗疗效不佳的重症抑郁患者的辅助治疗是有效的UU8。在这些研究中，阿立哌|座通常显示具有较好的安全性和耐受性阡推。

2.阿立哌唑的疗效和不良反应

2.1阿用哌唑在精神分裂症、双相I型情感障碍和抑郁障碍治疗中的疗效

可能与阿立哌唑不良反应发生率较低有关，而其他抗精神病药物则由于这些不良反应，使其临床应用受到限制（表1）l'.2.4.6.9.l0.13-15.19-32］。阿立哌唑在疗效和不良反应方面具有优势，但是由于缺乏全面的、简单的给药方案和预防、处理潜在不良反应的指南，使得阿立哌唑的临床益处难以得到很好的体现，因此临床使用阿立哌唑治疗往往具有挑战性。本文首先回顾阿立哌唑可能的不良反应、一般临床处理措施以及合理给药相关的现有可用信息。然后，依据症状严重程度而非诊断（即精神分裂症或双相1型情感障碍患者均可用）提出阿立哌唑新的起始/给药方案。疾病的诊断决定了以症状为基础的给药方法及给药的合理性。由于这些疾病的相关症状有相当大的重叠，医生最初很难辨别精神分裂症和双相情感障碍㈣。此外，由于精神疾病共病率较高，存在许多症状共存于精神病疾病间的情况，（例如，焦虑和注意力缺陷多动障碍），通常很难进行明确的诊断（3439）。在急诊室环境中诊断困难尤其明显，那里的医生必须对有多种突发急性症状的患者快速作出治疗决定。读者应该注意，虽然本文的专家意见主要依据大量临床经验，包括专家个人的经验以及与许多经验丰富的其他医生讨论的结果，但是这些建议尚未在系统的、对照研究中证实。

2项在精神分裂症患者中进行的4周随机、双盲主要研究表明阿立哌唑（15、20和30mg）的疗效优于安慰剂，并且证实在阳性与阴性症状评分量表（PANSS）方面与氟哌喘醇回和利培酮㈣的疗效相似。在第1周或第2周内，阿立哌唑治疗可使PANSS总分显著下降，且与安慰剂相比具有显著差异问。在治疗长达26周的时期内，阿立哌唑组患者至复发时间更长，显著优于安慰剂，具有统计学意义（P<0.001）m。此外，阿立哌唑组中26周Kaplan-Meier预期生存率显著高于安慰剂组Ml。在慢性精神分裂症急性复发患者中进行的2项52周随机、双盲研究中，探讨了阿立哌唑（30mg/天）与氟哌陇醇（10mg/天）之间在长期疗效和安全性上的对比51,所有症状指标均证实阿立哌唑的长期疗效相当于或优于氟哌I®醇，其中包括PANSS阴性症状分量表评分得到显著改善且具有统计学意义（P<0.05）">lo

2.1.2双相情感障碍治疗中的疗效

研究双相1型情感障碍的临床试验数据也证实了阿立哌唑在急性期（早在第4天开始）SMI和较长期（12和26周）的疗效I”’”］。在近期躁狂发作或混合发作的双相I型情感障碍门诊患者使用阿立哌唑（15或30mg/天）维持治疗26周，第26周时安慰剂治疗组无复发的患者比率为49%,阿立哌唑治疗组无复发的比率为72%顾。在延长躁狂复发时间方面，阿立哌唑明显优于安慰剂（P=0.01）。此外，阿立哌唑治疗的患者躁狂复发显著低于接受安慰剂治疗的患者（25比43%）（P=0.013）。

2.1.3抑郁障碍治疗中的疗效

近期在2项随机、安慰剂对照研究中，对于过去用1-3种抗抑郁药足量治疗后疗效不佳，并由另一种抗抑郁药足量前瞻性治疗8周疗效仍不佳的抑郁障碍患者，加用阿立哌唑作为辅助治疗（2-20mg/天）治疗6周，其疗效显著优于安慰剂，具有统计学意义皿阁。在这2项研究中，阿立哌唑辅助性治疗抑郁障碍的有效率（33.7和32.4%）显著高于安慰剂（23.8%和17.4%）。同样，阿立哌唑辅助治疗抑郁障碍的缓解率（26.0%和25.4%）也显著高于安慰剂（15.7和15.2%）。

2.2安全性和耐受性

2.2.1体重增加和糖尿病

针对精神分裂症的短期和长期研究，双相情感障碍研究，以及抗抑郁药物治疗后疗效不佳的研究中，作为抑郁障碍患者治疗的辅助药物，阿立哌唑引起体重增加的风险都相对较低3J3-E923㈣。其他一些抗精神病药物（如氯氮平和奥氮平）使患者体重增加明显，可能会增加某些疾病（例如心血管疾病和糖尿病）的风险，导致治疗依从性降低U9.2g26.4L42］。已经有人将导致死亡的几例糖尿病归因于前述两种抗精神病药以及利培酮及喳硫平3、的。

阿立哌唑治疗不导致糖尿病或高脂血症升高的风险皿261,仅报告2例可能相关病例阿倾。事实上，对于原用抗精神病药物诱发的近期发病的糖尿病患者来说，换用阿立哌唑治疗可纠正其糖尿病㈣。一项新近的流行病学研究发现，奥氮平、喋硫平、利培酮和齐拉西酮伴有高脂血症升高风险，阿立哌唑则除外围I

2.2.2高血清泌乳素血症

高血清泌乳素血症是第一代和某些第二代抗精神病药物（例如利培酮）的不良反应，可引起性功能障碍、男子乳房发育症、闭经和溢乳的49-511。阿立哌唑治疗不会引起血清泌乳素水平升高，甚至可使之前服用抗精神病药物导致的血清泌乳素水平升高的患者血清泌乳素水平正常ftP->0.13-15.25,52］。

2.2.3镇静、心血管功能异常和锥体外系症状

阿立哌唑同样具有较小导致镇静的可能，这些使用阿立哌唑治疗的患者在长期治疗中可能具有更高的社会功能和认知能力。在阿立哌唑临床试验中报告的嗜唑病例其症状强度和持续时间有限（持续时间少于一周）队均。现有证据也表明阿立哌喋治疗不影响QTC间期〔9，KM3」4.24］。阿立哌唑引起锥体外系症状（一些抗精神病药物的常见副作用）的可能性也较低。

2.2.4最常见的与阿氏哌唑相关的不良反应

阿立哌唑短期试验（精神分裂症治疗6周，双相情感障碍治疗3周）所观察到的最常见的不良反应中，发生率高于安慰剂的包括静坐不能、焦虑、激越、嗜睡、失眠、恶心、呕吐、消化不良和头痛口坷。在长期26周精神分裂症双盲试验中报道的不良反应除震颤发生率较高外，其余的不良反应基本与短期试验中报道的不良反应一致亿吼，严重程度普遍为轻至中度，且持续时间有限'9-13'o近期的随机对照试验中，对2种以上抗抑郁药物疗效不佳的抑郁障碍患者使用阿立哌唑作为辅助治疗用药，最常见的不良反应为静坐不能（23.1比4.5%安慰剂）和坐立不安（14.3比3.4%安慰剂）至末次访视时，超过半数患者的静坐不能症状消失。在静坐不能症状持续至末次访视的患者中，79%的程度为“轻度”。由于不良反应而停药的比率较低（2.2%比1.7%安慰剂），仅1例患者因静坐不能停药。

3.阿立哌唑的临床使用方法

阿立哌唑在缓解症状和不良反应方面有明显的优势，但是由于缺乏全面而简单的给药方案、预防和处理潜在不良反应的指南，临床使用阿立哌唑治疗有时是一种挑战。依据作者的个人经验及与同行的讨论，似乎医师们认为的阿立哌唑最有效剂量差异很大。另外，对于如何正确处理阿立哌唑治疗期间出现的不良反应，人们缺乏共识，因而有可能导致提前停药和不必要停药。

3.1与给药和处理方案相关的般问题

与患者发展一种合作关系，并向患者提供疾病和治疗的相关信息，有可能提高抗精神病药物治疗的依从性，并增加获得良好治疗结果的机率⑶皿-56）。特别是，医生应确保患者理解并接受关于药物剂量和滴定的说明，并告诉患者可能出现的不良反应以及如何处理的信息㈣。处理治疗相关不良反应的关键策略是与患者建立稳固的治疗协作。

例如，医师和患者应意识到：不应由于患者持续的激越感觉，而将阿立哌唑治疗时观察到的镇静作用较弱理解为疗效不足。精神障碍导致的激越可通过暂时加用苯二氮革类药物进行治疗。处方阿立哌唑时，重要的是让患者了解服用阿立哌唑可能出现的大部分不良反应为轻、中度，通常只是一过性的》均，只需等待（在不良反应可耐受的情况下），或采用简单措施，如剂量调整或服用辅助药物，不良反应即可消失㈣。患者应接受关于特殊不良反应的培训，以帮助他们识别并报告那些不良反应的发生情况刖。特别是应讨论急性不良反应（例如：失眠、镇静和锥体外系症状）則。需要鉴别主要在阿立哌唑治疗的最初3-4周出现的严重不良反应与轻微不良反应（例如静坐不能）。患者如何应对轻微不良反应，有赖于临床医师怎样向他们讲述药物的益处和局限性。医生应该解释，轻微的不良反应常常出现在治疗早期，不会损害身体任何器官，往往随着时间推移而减少，并且可通过合并药物而得到有效治疗；这种解释使患者感觉此类不良反应可以控制。应该让患者知道，如果“轻微的”不良反应变得不能耐受，他们需要打电话给医师，讨论现有的治疗选择。例如，静坐不能的备选处理方案是降低阿立哌唑的剂量，加用苯二氮革类，直至静坐不能消失，随后将剂量调回至有效剂量水平（见下文），但是对于这种剂量降低方案应该密切监测，因为这种方案可能会增加复发的概率。

强调治疗的长期益处可能重于短期不良反应也很重要。帮助患者理解阿立哌唑治疗的潜在益处，可以鼓励患者维持治疗。治疗的前几周中可耐受“轻微的”不良反应的患者，可从阿立哌喋更重要的长期安全性和耐受性中获益。

3.3剂量调整策略

关于阿立哌唑的剂量调整的信息非常有限。在英国召集的多学科专业小组会议已经达成阿立哌唑治疗精神分裂症的专家共识，并且发表以供临床医生参考应用㈣。专家小组提出了优化阿立哌唑起始治疗方法和长期治疗方法的建议。专家推荐阿立哌唑应以最小临床有效剂量（10mg/天）开始，应用至少2周后根据需要滴定（通常至15mg/天）倒。专家推荐当需要从其它药物更换为阿立哌唑治疗时，仍需和原药重叠治疗。目前，无效、复发或治疗不耐受而从其它抗精神病药物更换为阿立哌唑治疗的患者的具体临床数据很少吐到。Caseyetal.㈣研究了将3种慢性稳定期精神分裂症患者从目前抗精神病药物（氟哌嚏醇、甲硫达嗪、利培酮或奥氮平）更换为阿立哌唑的给药策略的疗效和安全性：第一，阿立哌唑以30mg/天起始，并立刻停用当前抗精神病药物；第二，阿立哌唑以30mg/天起始，2周内逐渐减少当前抗精神病药物，第三，2周内逐渐增加阿立哌唑的剂量至30mg/天，同时逐渐减少当前抗精神病药物。所有3种策略均安全，并且耐受性良好㈣。减量策略（开始新治疗后逐渐减少抗精神病药物）可最安全的阻止复发，并且能将那些因不良反应或对疗效不满要求换药的患者人数控制在可接受范围之内⑹）。在一项研究中，Brownetal.啊发现双相情感障碍和分裂样情感障碍的门诊患者和滥用药物患者可采用重叠和逐渐减量的方法成功换用阿立哌唑以达到症状改善。阿立哌唑以15mg/天开始治疗，增至30mg/天（根据临床医师的判断），另外一种抗精神病药物在6周内逐渐停用。

3.4日前推荐剂量的局限性

临床试验中研究的人群（通常据此制定推荐剂量）并不一定代表实际临床中遇见的患者（例如，药物滥用患者和老年患者往往被排除在临床试验之外）O精神分裂症和双相I型障碍患者中所见的临床多变性（例如，年龄、共病、症状严重度和多药治疗）可能影响给药方案，所需要的剂量可能不同于药品说明中的推荐剂量。例如，将患者从其他抗精神病药物更换为阿立哌唑时，需考虑对具有独特受体结合特性的其他合用抗精神病药物的疗效、安全性和耐受性的影响。另外，受多种临床因素影响，患者需要的阿立哌唑剂量可能会高于或低于常用剂量及包装说明书的推荐剂量。

剂量效应曲线分析显示：精神分裂症或情感分裂性精神障碍患者中，阿立哌唑剂量10mg/天确认有效，但是部分患者中阿立哌唑剂量2mg/天几乎与10-30mg/天剂量同样有效㈣。另外在精神分裂症急性加重的患者中，观察到阿立哌唑2mg/天临床疗效欠缺网。最近一项报告评价了使用阿立哌唑治疗的精神分裂症患者中D2,5-HT2和5-HTia受体的占据情况㈣：与常规、其他通过D2受体发挥作用的非典型抗精神病药物相比，阿立哌唑的临床疗效取决于其有较高的多巴胺D2受体占据阈。阿立哌唑最低有效剂量10mg对应于多巴胺D2受体占据率大于80%,远超过其他一些抗精神病药物的多巴胺D2受体占据率：60%o需要注意的是：锥体外系副作用仅出现在多巴胺D2受体占有率大于90%的患者中。Mamoetal㈣提示观察到的阈值变化可能是多巴胺D2受体受到阿立哌唑部分激动作用所致。这些理论将会支持我们文章后面所提到的建议：阿立哌唑低剂量水平即可达到多巴胺受体D2占有水平阈值较高的患者中，如果患者服用低剂量药物的抗精神病作用能够持续发挥；可推荐患者初始剂量低于标准剂量，或者患者出现不良反应时降低剂量。

上文强调，关于在精神分裂症和双相情感障碍患者中阿立哌唑如何开始/调整剂量，以及如何控制治疗中出现的不良事件，需要一个简单、实际、综合的策略，目的是改善患者的临床治疗，实现阿立哌唑治疗的全面效益。

4.结论

阿立哌唑是医师为精神分裂症或双相情感障碍患者提供一种可明显缓解症状，并且具有良好耐受性和安全特性的新治疗选择。此外，根据系统研究及临床经验，迫切需要关于阿立哌唑给药和滴定以及处理一些短期副作用的指南，以使该药物治疗成功用于那些可能获益于其独特优势的患者。

5.专家意见

本专家意见根据个人临床经验和与众多同行的讨论意见撰写，在此不一一道谢。很多一起讨论的医师和学员发现这些建议非常有益。必需指出的是，本文的建议尚未在系统研究中加以验证。因此，处方医师必须进行适当的临床判断，获取使用这些方案的相应知情同意，并全权负责仔细监测患者，在需要时更改治疗。为了便于阅读，陈述建议时每个句子中没有很多条件和附加注解，但在针对个体患者的建议中显然应该详细解释和说明。

5.1给药策略

本文提出两种一般性给药策略。第一种是快速滴定/高剂量策略，在某些方面与急性躁狂症住院患者中双丙戊酸钠的负荷剂量策略相似，但是二者存在重要差别。举例说明，有活跃的精神病和激越的住院患者适合快速滴定/高剂量策略。第二种策略是缓慢滴定/低剂量策略，例如，它可能适合那些社会支持有限、出现轻-中度症状、表现妄想和幻觉但没有激越症状的门诊患者。表3列出了采用这些策略时需考虑的其他因素。决定两种给药策略中哪一种最适合特定患者，是简单而有效的思考如何处方阿立哌唑的方法。

5.1."般剂攻策略

对于快速滴定/高剂量策略（图1和表3和4）,2_3天后应考虑调整剂量。一般抗精神病药物减量期一般为4-8周：但是，由于具有较高的抗胆碱能活性，奥氮平和氯氮平应更缓慢地减量皿屈岡。

对于缓慢滴定/低剂量策略（表3）,阿立哌唑以5mg/天开始并维持1周，然后在必要时逐渐增至10mg/天。仅在达到阿立哌唑目标剂量时才开始逐渐减少其他抗精神病药物。当然，如果临床状况允许，可以增加阿立哌唑的剂量（图1及表3和4）。

5.1.2调整因素

可调整这两种阿立哌唑起始/给药的一般策略，有效治疗更多患者（表5）o策略调整应根据病史、不良事件、患者年龄17'69-71\同患多病a%］或合并药物的使用等情况来进行S。

5.2阿立哌唑不良事件的处理

5.2.1静坐不能

在出现静坐不能的急性症状患者中，应维持阿立哌唑的剂量，并加用治疗静坐不能的药物。静坐不能的可能治疗包括中枢P受体阻断剂和苯二氮革类【31.72,73］。漳二氮卓类（例如：氯硝西泮0.5-lmg/4-12小时）因其更迅速的镇静作用并且不需要重复监测脉搏而在许多病例中成为首选药物。但是，也可用作用于中枢的B受体阻断剂（例如，根据下次给药前检査的脉率，将3O-12OmgZ天普蔡洛尔分剂量使用）。然后评价患者的反应，如果需要，阿立哌唑的剂量应减小直至静坐不能消退。在轻度症状患者中，首先降低阿立哌唑的剂量，必要时使用治疗静坐不能的药物。在这种情况下，为了防止停用阿立哌唑，应该让患者参与决定，并且知道如果需要时，可以加用治疗静坐不能的药物。

5.2.2焦虑/激越

在出现焦虑/激越的急性症状患者中，不应自动降低阿立哌唑的剂量。在临床试验中，阿立哌唑治疗患者的激越水平与安慰剂治疗患者相似，表明这些通常为疾病的症状，而不是阿立哌唑的不良反应。因此，大多数病人可用苯二氮革类药物治疗（例如：每6小时0.5-lmg劳拉西泮）。如果极度怀疑焦虑或激越为阿立哌唑的不良反应，仅需暂时降低阿立哌唑的剂量，并按照上述方法加用苯二氮革类药物。如果已经处理了这些最初出现的问题，大多数情况下患者可继续接受阿立哌唑治疗。

5.2.3镇静/嗜睡

如果发生了这些症状，应仔细评估病因学。如果认为是不良反应，比较明显，或患者在几天内不能耐受（3-7天），阿立哌唑应改至睡前服用。如果患者已经是晚上服用阿立哌唑，需考虑降低剂量。

5.2.4失眠

一些患者可能岀现失眠，尤其是从具有镇静作用的抗精神病药物换药时㈣。应鉴别失眠的原因。如果认为失眠与阿立哌唑相关，患者应考虑仅在早上与食物一起服用阿立哌唑，并在夜间加用安眠药㈣。

5.2.5恶心/呕吐

在短期和长期临床试验中，一些接受阿立哌唑的患者已经报道了恶心和呕吐心2'負。临床经验表明，恶心和呕吐可通过缓慢增加阿立哌唑的剂量、与食物一起服用、降低剂量、唑前服药、以及分次给药得以预防和治疗。针对阿立哌唑引起的恶心，可以临时使用具有多巴胺阻断作用的镇吐药物（需要时每6-8小时口服或静脉给予10mg甲氧氯普胺）。本作者偏好首选生姜（每8小时550-1100mg）,对照研究中显示，生姜可减轻手术后患者网和妊娠剧吐患者的恶心。

5.2.6锥体外系症状

阿立哌唑引起锥体外系症状的可能性极小，但仍可能偶尔发生。如果出现锥体外系症状的患者仍在接受传统抗精神病药物治疗，则应停用该药物（如果可能），并加入抗胆碱能药物。如果认为阿立哌唑引起了锥体外系症状，应加用抗胆碱能药物（例如，苯扎托品0.5-lmg/6-8小时）和/或降低阿立哌唑的剂量。

5.2.7精神病或躁雅症症状恶化

必需首先排除静坐不能/激越，因为这些症状与精神病或躁狂症恶化引起的症状相似。如果已经排除激越/静坐不能，应增加阿立哌唑的剂量。同时考虑加用其他药物（例如，心境稳定剂或苯二氮革类药物）。

本文根据总体临床特性提岀了两种一般起始/剂量策略，其中包括关于如何在个体患者中调整这些策略的建议。尽管尚未在系统临床试验中得到验证，许多临床医师已经发现这种考虑阿立哌唑给药和滴定的新方法非常有益。该方法与合适的临床判断结合，可能有助于成功使用阿立哌唑，从而使患者得益于阿立哌唑在不良反应方面的众多优势。对研究数据的需要是为了证实和阐明在不同临床情况下有效使用阿立哌唑的策略，使其良好药理学特性的全部益处充分实现，以使患者得到最大程度获益。