阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效分析

阿立哌唑是一种新型的抗精神病药物，于2002年11月15日获美国FDA许可用于精神分裂症的治疗，其疗效是通过对多巴胺D受体和5-羟色胺（5HT）以受体的部分激动活性以及对5-羟色胺（5HT）受体的拮抗活性共同介导的，故称之为“多巴胺一5-羟色胺系统稳定剂”。阿立哌唑治疗精神分裂症的阳性和阴性症状有效，并且导致锥体外系症状（EPS）的概率较低，具有副作用小，疗效好的特点，是治疗精神分裂症的新选择。

一、阿立哌唑的作用机制

目前所有的抗精神病药物，包括典型和非典型的药物，均是多巴胺受体拮抗剂。对中脑边缘通路的多巴胺受体阻断作用被认为有抗精神病作用，尤其表现在减少阳性症状方面的能力。但是，对中脑皮质、黑质纹状体和结节漏斗部通路的受体阻断和奖赏系统功能障碍、锥体外系症状（EPS）以及高催乳素血症的增加有关，使之成为抗精神病药物治疗的副作用。

由于目前认为精神分裂症的病理生理学基础是在大脑的某些区域多巴胺活性过强、而在其它区域多巴胺的活性又太低，因此选用受体部分激动剂成为治疗精神分裂症的一个合理策略。受体部分激动剂在多巴胺高水平的区域例如中脑边缘通路可发挥拮抗剂的功能，而在多巴胺水平正常的区域例如黑质纹状体和结节漏斗部通路则不会发挥拮抗作用。因此，受体部分激动剂可减少精神分裂症的阳性症状，而不导致运动障碍或催乳素水平升高。在多巴胺水平低的区域，例如中脑皮质通路，R受体部分激动剂.可显示出激动活性。

受体部分激动剂可减少精神分裂症的阳性症状，而不导致运动障碍或催乳素水平升高。对5-H[a受体的拮抗作用被认为与EPS的发生可能性较低以及治疗精神分裂症阴性症状的疗效有关。

临床前研究显示，阿立哌唑对5-HT2A和5-HT|A受体表现出相对较高的亲和力。对5-HLa受体，阿立哌唑表现为部分激动活性。现在假设对5-HT1A受体的部分激动作用与其抗精神分裂症症状的总体疗效相关，包括焦虑、抑郁和认知及阴性症状。与其它非典型抗精神病药一样，阿立哌唑对5-HT2A受体还有拮抗作用。•对5-HT2A受体的拮抗作用被认为与EPS的发生可能性较低以及治疗精神分裂症阴性症状的疗效有关。

二、阿立哌唑的疗效

阿立哌唑的疗效已在治疗精神分裂症或分裂情感性障碍的长、短期临床试验中作出评价。

阿立哌唑治疗慢性精神分裂症或分裂情感性障碍急性复发患者的疗效试验

三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心，固定剂量的短期试验E）,参加对象为年龄18-65岁，急性复发的精神分裂症住院患者（6周试验，n=420）（1）,精神分裂症或分裂情感性障碍患者（4周试验；n=404（2）；n=414（3））。在4周的试验中使用了活性对照药物（非典型抗精神病药，利培酮⑵；传统抗精神病药，氟哌嚏醇⑶）。这两项4周的试验3）目的是比较阿立哌唑和安慰剂对精神分裂症等的疗效，没有作活性对照药物比较。有一项52周的多中心双盲试验，有1283名慢性精神分裂症急性复发的患者被随机分配到阿立哌唑或氟哌嚏醇组进行疗效评估⑴。试验开始前安慰剂清洗期短期实验为2-5天E）,长期试验（52周）为N5天⑷。

试验方法：

患者接受固定剂量的口服阿立哌喋10,15,20或30mg/日（I）,52周的试验允许第一周后可减少剂量一次⑷；利培酮6mg/日（分2次服用）⑵,氟哌嚏醇10mg/日（3,4）。在52周的实验中，氟哌喧醇的剂量是5mg/日服3天，然后再增加到10mg/日⑷。试验开始后的第一周，剂量可以按照指导减少到7mg/日⑴。可以合并使用劳拉西泮（I）或其它苯二氮草类药物治疗焦虑和失眠（1-3）；苯扎托品（2C4）或其它抗胆碱药（|）治疗EPS。

入组标准：

基线时PANSS总分N60,或PANSS量表中有两个精神症状34的病人符合标准，并且要求病人在前一年作为门诊患者至少有3个月对治疗有效。排除标准：精神药物或酒精滥用（2,3’气物质依赖（1）,神经阻滞剂恶性综合征（NMS）⑴，具有临床意义的迟发型运动障碍或；EPS（2,3,4）,暴力史（2.3）,自杀危险（1-4）o

疗效评价指标

短期试验主要的疗效评价指标是PANSS总分与基线值相比的变化（1-3）、CGI疾病严重度评分（2,3）,52周的试验中，时间从无效到维持治疗（在有效者中）。第二阶段4周和6周的试验包括PANSS阴性症状分从基线的变化（I）,及从PANSS衍生的简明精神病评定量表（BPRS）,（I）,CGI均分（2,3）及有效率。疗效评估在短期研究中包括基线、每周评估m3）。52周的研究在前8周每周进行，8-14周每2周进行，之后每4周进行一次⑴。除了另有说明，都采用末次观察推进法（LOCF）。4周的试验中，PANSS总分从基线减少230%或CGI分数为1或2分定义为治疗有效s’3）。在52周试验则是PANSS总分从基线到任何一点时减少N20%同时没有达到失败的标准⑷。需要提请注意的是这个52周试验的有效标准与其它精神分裂症或分裂情感性障碍的长期试验有效标准（症状改善维持一段时间）不同⑷。并且，研究者使用了修订（posthoc）的有效率标准，定义PANSS总分从基线减少N30%并且同时没有达到失败的标准，确保了下一次回访并且可以在28天内做出评估亙）o此试验的失败标准是CGI评分为6分或7分或加重精神分裂症症状的不良反应，PANSS的4项精神症状评分为5,6,7分⑷。

短期试验结果

短期试验证明，阿立哌唑对治疗精神分裂症或分裂情感性障碍的阴性症状和阳性症状有效（1-3）。阿立哌唑起效快，精神分裂症症状在1-2周有明显改善（I）。

P/ 1

戸阿立哌唑起效快，精神分裂症症状在1-2周有明显改善。

在4（2,3）或6⑴周的对照试验中，阿立哌唑疗效优于安慰剂。使用阿立哌唑10或15mg/日的患者PANSS总分（1，3）和阳性症状分⑶、CGI-S均分⑶与安慰剂组相比有明显下降（所有p<0.05）（主要终点）。PANSS分数改变4或5分表示临床改善⑶。在主要终点，高剂量阿立哌唑同样优于安慰剂《2）；但这样的剂量并不比10或15mg/日的剂量有更多的优点（弓）。这些研究没有做阿立哌唑与利培酮⑵或氟哌嚏醇⑶的直接比较。

一项患者总数为1545例的荟萃分析，对象为精神分裂症或分裂情感性障碍急性复发的住院患者，证明阿立哌唑10或15mg/日与安慰剂相比，起效迅速、疗效好（p<0.05）3）。

阿立哌唑组患者退出率低：在4周的试验中，阿立哌唑组患者退出率在33%到40%之间（2’3）,氟哌嚏醇组是40%⑶,利培酮组是37%⑺。6周的试验阿立哌唑10-20mg/日组患者退出率在59%到70%之间⑴。而短期试验中安慰剂组患者的退岀率在45%到72%之间E）。

阿立哌唑组焦虑、抑郁⑴和敌意、兴奋症状明显减轻：另外有对4或6周精神分裂症或分裂情感性障碍患者（n=1290）的随机试验（Carson,2003；Kujawa,2003；Dillenschneider,2004）的数据分析，阿立哌唑组的患者（剂量未注明）与安慰剂组相比,焦虑、抑郁⑴和敌意、兴奋症状明显减轻（所有p<0.05）。在分裂情感性障碍患者（n=171）中，阿立哌唑15-30mg/日组PANSS平均分和阳性症状分与基线相比明显减少，与安慰剂相比p<0.05，但PANSS阴性症状分各组之间没有明显区别（数据来源于2个4周的试验）S）。

阿立哌唑对治疗抵抗的精神分裂症患者的疗效：Modell等（18）在欧洲精神药理学会上报告过评估阿立哌唑和奋乃静有治疗抵抗的精神分裂症患者疗效的临床试验。判断患者治疗抵抗是依据患者的用药史及奥氮平、利培酮的4-6周前瞻性试验结果。在确定了治疗抵抗之后，300名患者随机分组，接受阿立哌唑15-30mg/日或奋乃静8-64mg/日的治疗。Modell等时报道了这项试验中病情最严重的病例，基线时PANSS总分在阿立哌唑组平均为122.9,在奋乃静组为124.5。在6周的治疗后，分数分别减少了21.1和13.5分，但两组之间的区别不具有统计学意义。在这项短期研究中，有效率分别是阿立哌唑组33%,奋乃静组29%。在所有患者中也得到了相似的结论（19）o

从其它抗精神病药转换为阿立哌唑的试验结果：有两个从其它抗精神病药转换为阿立哌唑的试验3'©。Casey等⑵）观察了三个换药方案。慢性精神分裂症病情稳定期的患者随机分为三组，从以前的抗精神病药单药治疗转换为下面三种治疗方案：1）立即停止目前的抗精神病药换为阿立哌唑30mg/日；2）立即使用阿立哌唑3（）mg/日治疗并逐渐停止目前的抗精神病药；3）阿立哌唑在2周内逐渐增加剂量，同时逐渐停止目前的抗精神病药。311名患者在基线时PANSS平均分为70,有72%的患者完成了试验。第三组患者完成试验的比例最高（81%）o第一组和第二组患者完成试验的比例分别是69%和66%。作者解释有这种差别是因为第三组患者只有一人撤销同意书，而第一组和第二组分别有7和12人。作者的结论是这三种换药方案都是安全的。作者还提示在8周的开放性研究中，非住院患者的症状有逐步改善。

长期试验结果

阿立哌唑治疗精神分裂症急性复发的52周试验证明，阿立哌唑可以提供有效、持久的疗效3）。阿立哌唑3（）mg/日与氟哌喧醇10mg/日的长期疗效相同，在52周的试验中阿立哌唑与氟哌嚏醇有效率相似（分别是77%和73;危险比=0.88）（4）o两组的有效率（PANSS总分从基线减少'30%,并且持续时间>28天）相似（分别是85%和79%）⑴。

阿立哌唑组的试验完成率是43%,氟哌口定醇组是30%（p<0.01）（4）。研究者认为这些差异是由于两组间的不良反应发生率不同（8%和19%；p<0.001）（4）o有效率分别是：阿立哌唑组（n=835）72%,氟哌嚏醇组（n=430）69%⑴。各组修正的有效率分别是阿立哌唑组52%,氟哌喘醇组44%,差异具有统计学意义（p<0.003）⑷。

第二阶段的数字显示，阿立哌唑30mg/日的有效率高于氟哌日定醇10mg/H,包括：PANSS阴性症状分从基线的变化；Motgomery-Asberg抑郁量表总分变化；患者维持有效率的百分比（以上所有p<0.05）（4）。在结束时，阿立哌唑的有效率在以下方面与氟哌喧醇相似：CGI-I评分；PANSS平均分和阳性症状分从基线的变化；CGI-S评分从基线的变化（未报道具体数值）⑷。

另外的posthoc分析表明（Dillenschneider,2004；Marder2004；Otcavio,2004）,阿立哌唑与氟哌喧醇相比，对精神分裂症阴性症状改善更好（n=1283;p<0.05）（13）；对PANSS兴奋/敌意分数的改善相似（n=1283;统计分析未报道）J”。在通径分析模式，PANSS阴性症状分的减轻是由于阿立哌唑对阴性症状的直接改善，而不是由于减少阳性症状或EPS、抑郁症状程度而间接改善阴性症状，此分析p=0.33H2）。

阿立哌唑治疗精神分裂症急性复发的52周试验证明，阿立哌唑可以提供有效、持久的疗效。

三、阿立哌唑的耐受性

阿立哌唑10-30mg/日有良好的耐受性。在对急性复发的精神分裂症和分裂情感性障碍患者的短期研究和对精神分裂症稳定期患者的长期研究表明，阿立哌唑与安慰剂有相似的耐受性。最常见的不良反应是失眠、焦虑，其它还包括激越、头痛（在短期试验中）；在52周的试验中可见静坐不能、精神异常⑷。

总的来说，使用阿立哌唑的患者EPS及相关不良事件的发生率与安慰剂相当，比使用氟哌卩定醇的患者发生率低（52周的试验）⑴，EPS的严重程度变化很小，与安慰剂相同。并且，在一项长期研究中⑴，阿立哌唑组出现的EPS严重度低于氟哌唑醇组。在短期研究中⑵），使用阿立哌唑治疗的患者迟发性运动障碍的发生率只有0.2%,与安慰剂相同（0.2%）。

四、结论

阿立哌唑是治疗精神病，尤其是精神分裂症和双相障碍的新选择。精神分裂症、分裂情感性障碍患者使用阿立哌唑是有效的，且安全性和耐受性良好。阿立哌唑是多巴胺和5-羟色胺系统稳定剂，它对精神分裂症阳性症状、阴性症状和抑郁、焦虑等症状疗效肯定，在治疗的最初几周就有效。对其他精神障碍也可能有一定疗效。它的优点还在于良好的安全性：与其他的第二代抗精神病药比较具有相同的低EPS发生率，而泌乳素增加的可能性更低，无体重增加，药物相互作用很少。从已经发表的临床试验结果中，患者可以很快适应治疗早期出现的不良反应如嗜睡、静坐不能、恶心。因此，阿立哌唑可用于一线抗精神病药物治疗。