贾继东教授点评《ETV单药治疗和NAs联合治疗的慢乙肝患者转换成TAF治疗可进一步获益》

《国际肝病》：不久前（4月18日），日本九州大学Eiichi Ogawa教授最新发表了一篇有关TAF转换治疗的临床研究。请您为我们详细解读一下该项研究的试验设计和研究结果。

贾继东教授：这是一项多中心、回顾性、队列研究，连续性纳入313例慢乙肝患者，其中一部分患者既往接受了ETV单药治疗（ETV组，191例），另一部分患者接受了基于阿德福韦酯（ADV）或替诺福韦（TDF）的NAs联合治疗（NAs联合治疗组，122例，详见表1），两组患者既往接受治疗的中位时间分别为5.0年和4.3年。研究旨在评估患者在转换TAF治疗后48周内的疗效及安全性。主要终点是转为TAF后第48周，HBV DNA检测不到（<20 IU / mL，定量下限）的患者比例。次要终点是丙氨酸氨基转移酶（ALT），乙肝表面抗原（HBsAg）水平和肾功能的变化。慢性肾脏病（CKD）定义为估计肾小球滤过率（eGFR）<60 mL / min / 1.73m2。

表1、既往NAs联合经治情况

（图表源自文献）

在研究结果方面，个人认为最主要的有以下两点：一是转换为TAF后患者的HBV DNA抑制率有了进一步提高，对病毒的抑制程度更强。尤其在ETV组，第48周的HBV DNA抑制率显着增加，从75.9％增至96.9％（P<0.001）。另一方面是转换为TAF对肾功能的改善，尤其是在既往NAs联合治疗中出现CKD的患者，转换为TAF后eGFR显著回升。其他方面，如ALT的复常和HBsAg水平的降低也有改善，但其改善幅度较小。

总之，这项多中心临床队列研究表明，从ETV单药治疗或NAs联合治疗转换为TAF后，HBV DNA的抑制率进一步提升，并且能够显著改善既往NAs联合治疗合并CKD患者的肾脏安全性。

《国际肝病》：请您谈谈该项研究的主要亮点，及其在临床抗病毒治疗用药选择上的指导作用？

贾继东教授：在这项研究之前，文献中尚无从NAs联合治疗转换为TAF的疗效及安全性数据。这项研究共纳入了191例既往ETV治疗的患者和122例既往NAs联合治疗的患者，后者包括拉米夫定（LAM）/ADV，LAM / TDF，ETV / ADF联合治疗（见表1）。

该研究结果对临床治疗的两点有益提示：对于既往接受NAs治疗2年或者以上的慢乙肝患者，如果HBV DNA抑制水平还不能达到满意效果，特别是HBV DNA>20 IU/mL的患者，可考虑转换为TAF进行治疗；另外，对于年龄较大、具有肾脏高危因素的患者，或者既往治疗中出现肾功能损伤（eGFR<60 mL / min / 1.73m2）的患者，也应考虑转换为TAF治疗。

《国际肝病》：我国现有的慢乙肝患者中，既往接受ETV/TDF单药治疗、NAs联合治疗的比例组成如何？这些方案的疗效、不良反应以及依从性如何？该项研究对于我们中国患者有何临床意义？

贾继东教授：根据我们既往发表的文章以及来自中国消除乙肝临床研究平台(CR-HepB)提供的资料^[11-12]，可以看到我国慢乙肝患者治疗用药方面呈现出一系列的动态变化——从早期以LAM、ADV治疗为主，逐渐转换为ETV、TDF、TAF等一线治疗药物。ETV由于上市较早，约占70%以上，TDF由于上市较晚，治疗所占比例也在不断增长，TAF作为新一代抗病毒治疗药物，比例则更小。总而言之，总体上我们可以看出我国慢乙肝的治疗已经从过去的非一线治疗药物过度到一线药物的治疗上来。这是比较大的进步。由于早期抗病毒药物的疗效欠佳、耐药的比例偏高^[13,14]、安全性顾虑较大，患者的依从性也相对较差；相对来说，一线药物治疗的依从性较好。

我国既往经治患者中NAs联合治疗主要是非一线药物的联合。除部分初始联合治疗以外，既往接受NAs联合治疗多是由于出现耐药或者治疗应答不佳等原因而采取的治疗措施。这在当时强效药物的可及性及可支付性存在较多问题的情况下，可能也是一种解决方案。但是，目前强效抗病毒药物的在我国的可及性大大提高，并且价格有了大幅度降低，这种非一线药物联合的现象应该很少发生了。

该项研究对于我国慢乙肝治疗的借鉴意义在于：首先，对于既往应用非一线抗病毒药物的患者，推荐积极转换为一线治疗药物（ETV、TDF或TAF）进行治疗。其次，应根据患者既往的用药史，综合考虑换用药物，例如：无LAM或LdT耐药史者可转为ETV，有对上述药物耐药史者可转为TDF或TAF；如果经治患者曾经出现耐药，而且有年龄偏大、合并高血压/糖尿病、肾脏安全或骨骼方面的安全性问题，则应转换为TAF。

《国际肝病》：请您谈谈围绕TAF的临床研究，未来还需要开展哪些方面的探索？

贾继东教授：我们可以通过设计良好的前瞻性队列研究，在各种因素控制均衡、随访时间具有可比性的情况下，进一步在真实世界中考察转换为TAF对慢乙肝患者的疗效及安全性。我们期待更多来自中国乙肝人群的数据能够指导我们的临床实践。