如何科学解读文献中核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的安全性数据？| 专家评述
在慢性乙型肝炎（CHB）的治疗中，核苷（酸）类似物（NAs）堪称挑大梁者。
其中，强效低耐药的恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）被国内外指南推荐为一线治疗方案[1-3]。
除了疗效之外，药物的安全性也是临床医生关注的问题。总体而言，NAs的安全性良好。但是临床应用中出现的一些不良事件或药物不良反应仍然牵动着广大医生的心。
最近，巴西圣保罗大学的研究团队在Journal of Gastroenterology杂志（日本胃肠病学会官方杂志）上发表了一篇系统综述[4]，对已发表研究中包括ETV、TDF、TAF在内的6种NAs的不良事件进行了分析。
整体来看，采用NAs治疗CHB是安全的，不良事件的发生率较低。NAs治疗最常见的不良事件为腹痛或腹部不适、鼻咽炎或上呼吸道感染、疲劳和头痛。
(图片来源：pexels.com)接下来，就让我们一起详细看看这项研究。
研究者以“chronic hepatitisB”、“side effects and treatment”为关键词，在MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆和LILACS数据库中，检索了1990年1月1日至2018年2月19日发表的相关英文文献，最终纳入了120篇文献进行分析。
其中，ETV、TDF、TAF相关研究分别有35项、26项、3项，对应的患者数分别有5947例、3566例、876例。另外3种NAs分别为拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和阿德福韦酯（ADV）。具体的数据可见下图。
在这里，我们着重介绍一下ETV、TDF和TAF的不良事件。
在5947例接受ETV（0.5 mg或1.0 mg）治疗的患者中，共发生了1086次不良事件，不良事件密度为0.18。最常见的不良事件为感染和寄生虫（21.3%），实验室检测异常（20.1%），神经系统疾病（17.8%）、肠胃道疾病（9.4%）和全身性疾病（7.1%）。
其中，鼻咽炎（n=210）是最常见的感染性疾病，ALT升高（n=117）是最常见的实验室检测异常，头痛（n=185）占到了神经系统疾病的95%。
在3566例接受TDF（300 mg）治疗的患者中，发生了837例不良事件，不良事件密度为0.23。最常见的不良事件为实验室检测异常（18.8%）、胃肠道疾病（15.3%）、感染和寄生虫（13.1%）、全身性疾病（9.8%）和神经系统疾病（7.9%）。
其中，肌酐水平升高（n=30）是最常见的实验室检测异常，恶心（n=44）是最常见的胃肠道疾病，鼻咽炎（n=51）是最常见的感染性疾病。在肾脏和泌尿系统疾病方面，有24例患者出现尿红细胞，2例患者出现尿糖。
在876例接受TAF治疗的患者中，发生了998例不良事件，不良事件密度为1.14。最常见的不良事件为肠胃道疾病（22.7%）、实验室检测异常（20.2%）、感染和寄生虫（17.5%）、肾脏和泌尿系统疾病（11.1%）和神经系统疾病（8.6%）。
其中，大便隐血（n=63）是最常见的胃肠道疾病；ALT升高（n=75）和低密度脂蛋白胆固醇升高（n=35）是最常见的实验室检测异常；鼻咽炎（n=89）是最常见的感染性疾病。在肾脏和泌尿系统疾病方面，有68例患者出现尿红细胞，43例患者出现尿糖。以上就是CHB一线治疗药物的不良事件概况。在本研究中，研究者分析了六种NAs药物因不良事件停药的患者比例。其中，ETV、TDF、TAF的停药比例分别为0.6%、1.3%、1%。
研究者还以两项Ⅲ期临床试验中的数据[5,6]，对TDF和TAF骨和肾脏安全性进行了分析。指出与TAF治疗相比，TDF治疗造成了更严重的髋部和脊柱骨密度降低、更大幅度的肾小球滤过率下降。
此外，在ETV、TDF、TAF治疗的患者中，各有49例、13例、23例患者肌酸激酶升高，但这些患者都没有出现导致停药的临床症状。还有一例患者出现了ETV相关胰腺炎。
行文至此，有关这篇系统综述的主要结果就介绍完了。那么，我们应该如何看待这项研究呢？我们特别邀请了浙江大学医学院附属第一医院感染科的杨益大教授，来为大家做详细点评。
杨益大 教授 浙江大学医学院附属一院感染病科主任医师，博士研究生导师，浙江大学医学院附属一院感染病科副主任。浙江省医学会感染病分委会副主委，中华医学会感染病分会病毒性肝炎学组委员，美国马里兰大学人类病毒研究所博士后。主持完成国家科技重大专项、浙江省自然基金等课题6项，已发表相关论文60余篇。2017年度国家科技进步特等奖获得者，入选浙江省151人才培养计划。
NAs药物是CHB长期治疗的基石，ETV、TDF、TAF作为一线治疗药物,给CHB患者带来了高效低耐药选择。国内外指南中均认为NAs总体安全性和耐受性良好[1-3]，但在临床应用中确有不良事件或药物不良反应发生。这篇系统综述基于已发表的120项研究，时间跨度近30年，涉及患者2.1万余例，对6种NAs药物的不良事件进行了分析。总的来说，采用NAs治疗CHB是安全的，不良事件的发生率较低。
最常见的不良事件为腹痛或腹部不适、鼻咽炎或上呼吸道感染、疲劳和头痛。所有这些不良事件在一般人群中其实也比较常见，是否与NAs治疗相关有待商榷。
在此，需要明确“不良事件（adverseeffects, AE）”与“药物不良反应（adverse drug reactions,ADR）”的区别。
不良事件是指患者或药物临床研究受试者，在使用一种药物后发生的不良的医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常[7]。
需要指出的是，不良事件与药物治疗之间没有必然联系。造成不良事件的原因既可能是药物本身，也可能是其他原因[7]。
药物不良反应是指按正常用法、用量使用药物，在预防、诊断或治疗过程中发生的与治疗目的无关的有害或非预期反应[7,8]。也就是说，药物不良反应与药物使用之间存在因果关系。
例如，受试者签署知情同意书之后经历了车祸引起的骨折、患者服药期间食物中毒引起的腹泻等，都可以称作不良事件，却不能说是药物不良反应。
不良事件与药物不良反应是包含关系[7]，可以简单用下图表示。
另外，临床研究中对安全性的关注度更高，任何不良事件都会收集并进行评估，而临床实践中往往只有疑似与药物相关的不良事件，也就是药物不良反应才会上报。所以，在临床上未必观察到文献报道中的高比例不良事件。例如，在本研究中ETV治疗的最常见不良事件中，神经系统疾病占比达17.8%，远高于另外两种一线治疗NAs药物。但就我的临床经验而言，并没有看到这么高比例的神经系统副作用，很少有患者有这方面的反馈。文章中指出，头痛占了所有神经系统疾病的95%，而头痛并不一定就是药物治疗所致，其病因多种多样，可能是器质性的，也可能是非器质性的病因，比如精神因素、环境因素等等。还需指出的问题是，在本研究提到肠胃疾病是TAF治疗最常见的不良事件之一，其中大便隐血（n=63）最为常见。鉴于所纳入的TAF研究仅有3项[5,6,9]，我们在查阅原始论文后发现，这一结果可能是研究者的误读。
3项研究中仅有2项Ⅲ期临床研究报道的不良事件中涉及隐血（occultblood），且均为尿隐血，并非大便隐血[5,6]，患者数亦有偏差。
此外，本研究中纳入的TAF治疗患者数量远远少于其他NAs治疗的患者数量，对于结果的解释来说存在一定困难。
另一个需要注意的问题是，由于不同人种患者的疾病谱、伴随用药、饮食结构、生活习惯、对生活质量的要求等诸多方面的不同，不良事件在不同人种的发生率存在差异。以往研究发现，长期接受ADV治疗的东亚人，范可尼综合征的发生率更高[10]。而在这项系统综述中，无法区分不同种族人群的不良事件差异。这一研究结果对于中国患者的参考意义也有待商榷。
总之，药物的安全性评估是一个持续的过程，应基于全面的数据分析和评价（包括各类研究、数据库、临床实践中的自发性报告等各种来源）。仅以几篇科学文献来作为依据，难免存在局限性。
广大医生朋友也无需因为这样一篇文章，而在临床实践中过于担心NAs药物的安全性。
正如这篇论文的作者所说，采用NAs治疗CHB是安全的。在实际用药时，还是要不断积累临床经验，为患者带去高效、低耐药的治疗方案。
（来源：转自国际肝病网）医生投稿：文章来源于医生投稿，内容仅代表作者个人观点，不代表本平台立场，转载请联系原作者。
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