枸橼酸氯米芬联合五子衍宗丸加减治疗卵泡发育不全性不孕 疗效观察

摘要 :  目的  探讨枸橼酸氯米芬联合五子衍宗丸加减治疗卵泡发育不全性不孕的临床效果，并分析其对患者 血清性激素水平的影响 。方法  选取 2014 年 4 月至 2016 年 7 月辽宁中医药大学附属第二医院收治的卵泡发育不全 性不孕患者 92 例，根据治疗方法分为对照组和观察组，每组 46 例 。对照组患者给予枸橼酸氯米芬片治疗，观察组患者给予枸橼酸氯米芬片联合五子衍宗丸加减治疗 。观察 2 组患者血清性激素水平、肌肉注射绒毛膜 促 性 腺 激 素 ( HCG) 当日子宫内膜厚度及类型 ; 治疗后随访 1 a，观察 2 组患者排卵情况、妊娠结局及临床疗效。结果  对照组和 观察组患者治疗总有效率分别为 76．09% (35 /46) 、91．30% (42 /46) ，观察组患者治疗总有效率显著高于对照组(χ2  =  7．072，P＜0．05 ) 。肌 肉 注 射 HCG 当 日，观 察 组 和对照组患者子宫内膜厚度分别为 ( 10．27 ± 1．55 ) 、( 9．23 ±  1. 63) mm，观察组患者子宫内膜厚度显著大于对照组(t = 11．027，P＜0．05) 。肌肉注射 HCG 当日，观察组患者 A、B、C 型子宫内膜分别为 25、18、3 例，对照组患者 A、B、C 型子宫内膜分别为 19、17、10 例，2 组比较差异有统计学意义(χ2  =  7．097，P＜0．05) 。月经周期第 5 天，2 组患者血清卵泡刺激素(FSH) 、黄体生成素( LH) 、睾酮 (T) 及雌二醇( E2 ) 水平 比较差异均无统计学意义(P＞0．05) ; 肌肉注射 HCG 当日，2 组患者血清 FSH、LH、T 及 E2  水平均显著高于月经周期 第 5 天时(P＜0．01) ，且观察组患者血清 FSH、LH、T 及 E2  水平显著高于对照组(P＜0．05) 。治疗后 1 a 内，对照组患 者排卵率、妊娠率、双胎妊娠率、生化妊娠率、早期流产率分别为 67．39% (31 /46 ) 、30．43% ( 14 /46 ) 、17．39% (8 /46 ) 、 2．17% ( 1 /46) 、6．52% (3 /46) ，观察组患者排卵率、妊娠率、双胎妊娠率、生化妊娠率、早期流产率分别为 67．39% (31 /

46) 、65．22% (30 /46) 、4．35% (2 /46) 、2．17% ( 1 /46) 、0．00% (0 /46) ，观察组患者妊娠率显著高于对照组(χ2  = 9．271， P＜0．05) ，早期流产率显著低于对照组(χ2  = 4．281，P＜0．05) ，2 组患者排卵率、双胎妊娠率及生化妊娠率比较差异均 无统计学意义(χ2  = 1．082、1．002、1．000，P＞0．05) 。结论  枸橼酸氯米芬联合五子衍宗丸加减治疗可以显著改善卵 泡发育不全性不孕患者的子宫腔内环境，提高排卵率和妊娠率，降低早期流产率。

关键词 :  卵泡发育不全 ; 不孕 ; 五子衍宗丸加减 ; 氯米芬 ; 性激素

中图分类号 : R714   文献标志码 : A   文章编号 : 1004-7239 (2017) 08-0727-04

Effect of clomifene citrate combined with Wuziyanzong pill in the treatment of follicular maldevelop- ment infertility

SHI Ling，ZHANG Yue

(Department of Gynecology，the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110034，Liaoning Province，China)

Abstract :  Objective   To investigate the clinical effect of clomifene citrate combined with Wuziyanzong pill in the treat- ment of follicular maldevelopment infertility，and analyze the influence of them on the serum sex hormone levels．Methods   A total of 92 patients with follicular maldevelopment infertility were selected from April 2014 to July 2016 in the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine．The patients were divided into control group and observation group according to the treatment methods，46 cases in each group．The patients in the control group were treated with clomifene citrate tablet，and the patients in the observation group were treated with clomifene citrate tablet combined with Wuziyanzong

pill．The serum sex hormone level and the thickness and type of endometrium on the day of intramuscular injection of chorionic gonadotrophin( HCG) were observed in the two groups．The patients in the two groups were followed-up for one year after treat- ment，the ovulation，pregnancy outcome and clinical effect were observed．Results   The total effective rate in the control group and the observation group was 76．09% (35 /46) and 91．30% (42 /46) respectively，the total effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group  (χ2  = 7．072，P＜0．05) ．On the day of intramuscular injection of HCG，endometrial thickness in the observation group and control group was ( 10．27 ± 1．55) ，(9．23 ± 1．63) mm respectively， the endometrial thickness in the observation group was significantly greater than that in the control group  ( t = 11. 027，P ＜  0. 05) ．On the day of intramuscular injection of HCG，there were 25，18 and 3 cases of type A，B and C endometrium respec- tively in the observation group ; and there were 19，17 and 10 cases of type A，B and C endometrium respectively in the control group ; there was no significant difference in the type of endometrium between the two groups  (χ2  = 7．097，P ＜0. 05 ) ．There was no significant difference in serum follicle-stimulating hormone(FSH) ，luteinizing hormone(LH) ，testosterone(T) and es- tradiol(E2 ) levels between the two groups on the fifth day of menstrual cycle (P＞0．05) ．The levels of serum FSH，LH，T and

E2  on the day of intramuscular injection of HCG were significantly higher than those on the fifth day of menstrual cycle in the two groups (P＜0．01) ．The levels of serum FSH，LH，T and E2  in the observation group were significantly higher than those in the control group on the day of intramuscular injection of HCG (P＜0．05) ．The ovulation rate，pregnancy rate，twin pregnancy rate，biochemical pregnancy rate and early abortion rate in the control group were 67．39% ( 31 /46 ) ，30. 43% ( 14 /46 ) ， 17. 39% (8 /46) ，2．17% ( 1 /46) and 6．52% (3 /46) respectively within one year after treatment ; and they were 67．39% (31 /  46) ，65．22% (30 /46) ，4．35% (2 /46) ，2．17% ( 1 /46 ) and 0.00% (0 /46 ) respectively ; the pregnancy rate in the observa- tion group was significantly higher than that in the control group (χ2  = 9．271，P＜0．05) ，and the early abortion rate was signif- icantly lower than that in the control group  (χ2  = 4．281，P＜0．05) ，but there was no significant difference in ovulation rate， twin pregnancy rate and biochemical pregnancy rate between the two groups  (χ2  = 1．082，1．002，1．000 ; P＞0. 05 ) ．Conclu- sion   Clomiphene citrate combined with Wuziyanzong pill in the treatment of follicular maldevelopment infertility can signifi- cantly improve uterine cavity environment，improve the ovulation rate and pregnancy rate，decrease the early abortion rate．

Key words :  follicular maldevelopment ; infertility ; Wuziyanzong pill ; clomiphene ; sex hormone

不孕症患者中女性因素占 25% ~ 37% ，其中卵 泡发育不全导致的排卵障碍又占女性不孕的25% ~30% ，且近年来呈逐年上升趋势，严重影响患者的身 心健康和家庭幸福 [1] 。  卵泡发育不全性不孕多由 黄体功能不全导致卵泡发育障碍，患者孕酮分泌不 足或黄体早衰，子宫内膜分泌不良，表现为不孕或早 期流产 [2] 。卵泡发育不全性不孕常用的临床治疗 手段为应用促排卵药，促使卵泡发育成熟并成功排 出成熟的卵子，增加受孕机会 。常用的促排卵物有 氯米芬、克罗米芬及来曲唑等，但是，长期应用不良 反应较大，同时排卵率高，受孕率低，流产率高 [3] ，因而，临床应用受到限制 。有研究显示，采用促排卵药物联合五子衍宗丸加减治疗可显著提高卵泡发育 不 全性不孕患者的排卵率和妊娠率，降 低 流 产 率 [4] 。作者采用氯米芬联合五子衍宗丸加减治疗卵泡发育不全性不孕，取得了较好的临床效果，现报 道如下。

1   资料与方法

1．1   一般资料  选取 2014 年 4 月至 2016 年 7 月 辽宁中医药大学附属第二医院收治的卵泡发育不全 性不孕患者，病例纳入标准 : ( 1 ) 经超声检查显示卵 泡发育不全或排卵障碍，并符合卵泡发育不全和 ( 或) 排卵障碍性不孕诊断标准 [5] ; (2 ) 年龄 20 ~ 42岁，有生育要求者 ; (3 ) 生殖系统无器质性病变者 ; (4) 双侧输卵管通畅者 ; (5 ) 男方精液检查正常者 ; (6) 临床资料齐全并愿意配合此次研究且愿意接受 随访者 。排除标准 : ( 1) 患有先天性性腺发育不全、 生殖器官畸形或子宫性闭经等器质性病变者 ; (2 ) 男方因素导致不孕者 ; (3 ) 伴有先天性肾上腺皮质增生、Cushing 综合征、甲状腺病变或肿瘤者 ; (4 ) 男 女一方患有生殖泌尿系统急性感染或性传播疾病 者 ; (5) 近 3 个月内有激素治疗史者; (6 ) 以往使用 克罗米芬或氯米芬等促孕无效者 ; (7 ) 合并严重心 脑血管、肝脏、肾脏、内分泌系统疾病及凝血功能障 碍者 ; (8) 伴有精神病者 ; (9 ) 中途退出研究者 。共 纳入卵泡发育不全性不孕患者 92 例，根据治疗方法 分为对照组和观察组，每组 46 例 。对照组 : 患者年 龄 22 ~ 39 岁，平均 (29．37 ± 4．11 ) 岁 ; 体质量指数 (body mass index，BMI) 21．1 ~ 29．7 kg · m－2 ，平均 (24．31 ± 2．17 ) kg · m－2 ; 不 孕 时 间 1 ~ 6 a，平 均 (4. 53 ± 1．18 ) a ; 原 发 性 不 孕 8 例，继 发 性 不 孕 38例 。观察组 : 患 者 年 龄 23 ~ 41 岁，平 均 ( 30．14 ±  4. 83) 岁 ; BMI 21．5 ~ 30．9 kg · m－2 ，平均 (24．55 ±  2．43 ) kg · m－2 ; 不 孕 时 间 1 ~ 7 a，平 均 (4．12 ±  1. 53) a ; 原发性不孕 10 例，继发性不孕 36 例 。2 组 患者的年龄、BMI、不孕时间及不孕病因等一般资料 比较差异均无统计学意义(P＞0．05) ，具有可比性。 本研究经医院医学伦理委员会研究批准，所有患者 及家属签署知情同意书。

1．2   治疗方法  对照组患者给予枸橼酸氯米芬片 ( 北 京 双 鹤 药 业 股 份 有 限 公 司 ，国 药 准 字 H11020546) 治疗 : 于月经来潮第 5 天开始服用枸橼 酸氯米芬片 50 mg，每日 1 次，自月经周期的第 5 天 开始服药 。若患者系闭经，则应先用黄体酮撤退性 出血的第 5 天始服用 。患者在治疗后有排卵但未受 孕可重复原治疗的疗程，直到受孕，或重复 3 ~ 4 个 疗程 ; 月经周期的第 10 天开始隔日超声监测卵泡及 子宫内膜生长情况，当优势卵泡直径 ＞18 mm 时，给 予人绒毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotro- phin，HCG)  [IND  DIAGNOSTIC  INC，国 食 药 监 械 (进) 字 2009 第 2403057 号] 5 000 ~ 10 000 IU，肌肉 注射，以促使卵泡排出，并嘱咐患者在注射 HCG 当 日行性生活 ; 排卵后给予黄体酮胶囊 ( 浙江仙琚制 药股份有限公司，国药准字 H20041902 ) 100 mg，口 服，每日 2 次，连续服用 10 ~ 15 d ; 若月经周期的第 20 天仍未见成熟卵泡，则给予黄体酮注射液 ( 广州 白云山明兴制药有限公司，国 药 准 字 H44020562 ) 40 mg，肌内注射，每日 2 次，连续给药 10 d 。于月经 周期的第 5 天重复上述方案 3 个月经周期或至妊 娠 。若治疗过程中发现妊娠，立即停止治疗 。观察 组患者在对照组患者治疗基础上给予五子衍宗丸 (洛阳顺势药业有限公司，国药准字 Z41021124 ) 加减治疗 : 于月经来潮第 5 天开始给予五子衍宗丸加 减治疗，菟丝子、合欢皮各 30 g，女贞子、川续断各 20 g，枸杞子、紫石英、香附、淫羊藿、赤芍各 15 g，覆 盆子、车前子、黄精各 10 g，水煎取汁，早晚温服，每 日 1 剂，月经期停服，连续服用 3 个月经周期 ; 其他 处理措施同对照组 。                                                

1．3   观察指标  ( 1 ) 患者肌肉注射 HCG 当日的子 宫内膜厚度及类型 ; (2) 血清性激素水平 : 分别于月 经来潮第 5 天及肌肉注射 HCG 当日抽取患者空腹 静脉血 5 mL，3 000 r ·min －1 离心 10 min，取上清液， 测定卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH) 、 黄体生成素 ( luteinizing hormone，LH) 、睾酮 ( testos- terone，T) 和雌二醇 ( estradiol，E2 ) 水平 ; (3 ) 治疗后 1 a 内患者排卵情况及妊娠结局。                          

1．4   疗效判定标准  治疗后随访 1 a，根据中医药 学会和妇科专业委员会制定的不孕症临床疗效判定 表 1   2 组患者血清性激素水平比较 标准 [5] 对 2 组患者的临床疗效进行评估 。治愈 : 治 疗后超声检查有成熟卵泡生成并成功排卵，且 6 个 月经周期内成功妊娠 ; 有效 : 连续 2 个月经周期以上 基础体温出现双相，超声检查有成熟卵泡生成并成 功排卵，但 6 个月经周期内未成功妊娠 ; 无效 : 连续

3 个月经周期均未成功排卵，或虽有成功排卵但未 持续 2 个连续的月经周期 。总有效率 = 治愈率 + 有 效率。

1．5   统计学处理  应用 SPSS 20．0 软件进行统计 学处理，计量资料以均数 ± 标准差(x珋± s) 表示，组内 治疗前后比较采用配对 t 检验，2 组间比较采用独立 t 检验 ; 计数资料以百分比 ( % ) 表示，采用 χ2  检验， P＜0．05 为差异有统计学意义。

2   结果

2．1   2 组患者临床疗效比较  对照组 46 例患者， 治愈 14 例，有 效 21 例，无 效 11 例，总 有 效 率 为76. 09% (35 /46 ) ; 观察组 46 例患者，治愈 30 例，有 效 12 例，无效 4 例，总有效率为 91．30% (42 /46 ) ; 观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有 统计学意义(χ2  = 7．072，P＜0．05) 。

2．2   2 组患者肌肉注射 HCG 当日子宫内膜厚度及 类型比较 肌肉注射 HCG 当日，观察组和对照组患 者子宫内膜厚度分别为 ( 10．27 ± 1．55 ) 、(9．23 ±1. 63) mm，观察组患者子宫内膜厚度显著大于对照组，差异有统计学意义 ( t = 11．027，P ＜0．05 ) 。肌 肉注射HCG当日，观察组患者 A、B、C 型子宫内膜分别为 25、18、3 例，对照组患者 A、B、C 型子宫内膜分别为 19、17、10 例，2 组比较差异有统计学意义 (χ2  = 7．097，P＜0．05) 。

2．3   2 组患者血清性激素水平比较结果见表 1 。 月经周期第 5 天，2 组患者血清 FSH、LH、T 及 E2 水平比较差异均无统计学意义(P＞0．05) 。肌肉注射 HCG 当日，2 组患者血清 FSH、LH、T 及 E2  水平均显 著高于月经周期第 5 天时 (P ＜0．01 ) ; 且观察组患者血清 FSH、LH、T 及 E2 水平显著高于对照组(P＜0．05) 。

2．4   2 组患者治疗后排卵情况及妊娠结局比较 结果见表 2 。治疗后 1 a 内，观察组患者妊娠率显著 高于对照组，早期流产率显著低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0．05 ) ; 2 组患者排卵率、双胎妊娠率及生化妊娠率比较差异均无统计学意义 ( P ＞ 0. 05) 。

3   讨论

卵泡发育不全引发排卵障碍，进而导致不孕，长 期不排卵者性激素代谢紊乱，容易引发子宫内膜过 度增生，降低周期性孕激素的对抗作用，增加乳腺癌 及子宫内膜癌发生风险 。现代医学认为，卵泡发育 不全是由下丘脑-垂体-性腺轴功能失调所致，常用 的促排卵药如克罗米芬、氯米芬等促排卵成功率高 达 80% ，但因其有抗雌激素和微弱的雌激素双重作用，可以影响子宫颈黏液和子宫腔内环境，不利于受精卵着床，妊 娠 率 只 有 约 30% ，且 早 期 流 产 率 高 [6-8] ，因而限制了其临床应用。

中医学认为，肾主生殖，肾中精气不足，卵子失 养，难以成熟，不易排出，直接影响生殖功能，卵泡发 育不全最主要的原因为肾虚 。五子衍宗丸由菟丝 子、女贞子、枸杞子、覆盆子和车前子五味中药制成， 补肾阳，改善男性不育患者精液质量 。现代医学研 究表明，五子衍宗丸具有调节下丘脑-垂体-性腺轴功能，可以增加雌激素水平，增强子宫内膜容受性，增强机体免疫力 [9] 。本研究采用氯米芬联合五子 衍宗丸加减治疗，方中菟丝子、枸杞子、黄精、川续断 均可补血益精、补肾壮阳，紫石英、淫羊藿为补肾暖 宫之要药，五味子和车前子补肾养心，覆盆子补肾涩精，赤芍凉血活血，辅以合欢皮和香附疏肝理气，补 而不滞，诸药共用，补肾填精，调和气血 [10-11] 。结果 显示，肌肉注射 HCG 当日观察组患者子宫内膜厚度 及类型均优于对照组 ; 治疗后观察组患者妊娠率显 著高于对照组，早期流产率显著低于对照组 ; 观察组 患者治疗总有效率显著高于对照组 。与孙青凤 [12]报道结果相似 。本研究结果提示，氯米芬联合五子 衍宗丸加减与单用氯米芬治疗均可明显增加卵泡发 育不全性不孕患者的排卵率，但是氯米芬联合五子 衍宗丸加减治疗可以更明显地增加子宫内膜厚度， 改善患者子宫腔内环境，有利于受精卵着床，提高妊 娠率，且可以降低氯米芬引起的早期流产率，明显提 高临床疗效 。血清性激素受下丘脑-垂体-性腺轴的调节，因此，性激素水平可以反映机体下丘脑-垂体- 性腺轴功能 [13-14] 。本研究结果显示，肌肉注射 HCG当日观察组患者血清 FSH、LH、T 及 E2水平显著高于对照组，提示氯米芬联合五子衍宗丸加减治疗可以平衡下丘脑-垂体-性腺轴功能，升高机体性激素水平，为受精卵着床做准备。

综上所述，氯米芬联合五子衍宗丸加减可以显 著改善卵泡发育不全性不孕患者的子宫腔内环境， 利于受精卵着床，提高排卵率和妊娠率，且可以降低 氯米芬引起的早期流产率，明显提高临床疗效。

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( 本文编辑 : 徐自超  英文编辑 : 徐自超)