房颤诊疗最新文献速递-2021年4月刊

房颤患者长期抗凝治疗后根据多药和药物依从性得出的心血管结果（来自RE-LY研究）

Millenaar D, et al. Am J Cardiol. 2021;S0002-9149(21)00267-8.  IF:2.57

房颤患病率随年龄增长而增加。同样随着年龄的增长，共病负担增加、伴随房颤的结构性心脏病患病率增加，多药治疗不可避免。患者（尤其是老年房颤患者）的依从性差与多药治疗有关。2020ESC房颤诊断和管理指南强调依从性对于高风险患者治疗的重要性。然而，对于服用新型口服抗凝药（NOAC）的患者，多药治疗和依从性与结局风险的关系研究较少。近日发表于《Am J Cardiol》的一项研究，基于RE-LY研究（达比加群长期抗凝治疗的随机对照研究），根据药物治疗强度和结局事件对依从性的影响来识别发生心血管事件风险的患者。

依从性好定义为服用研究药物≥80%。

在2005年12月至2007年12月间，对平均年龄为71.5±8.7岁的18,113例心血管风险高的患者进行了随访，中位随访时间为2年。

在所有治疗中，联合用药较多的患者（≥9 vs ≤4）全因死亡（HR 1.30; 1.06-1.59）、大出血（HR 1.65; 1.33-2.05）和所有出血事件（HR 1.44; 1.31-1.59）的校正风险比增加。

在所有治疗组中，除达比加群110 mg治疗组患者的卒中/SSE事件发生率之外，患者卒中或系统性栓塞（SSE）、全因死亡、大出血和所有出血的年事件发生率随着合并用药数量的增加而升高。

根据达比加群110mg和150mg对不同合并用药组分层结果显示，达比加群优于或等于华法林，两组之间的相互作用没有显著差异（SSE的交互P值 =0.126，全因死亡的交互P值=0.539，所有出血的交互P值=0.286）（图1）。

在不同的多药治疗组中，治疗效果与整体结果一致。

 图1 根据合并用药数量分层的达比加群110mg和150mg vs 华法林事件的校正风险

不依从患者的SSE（3.14 vs.1.00）、全因死亡（7.76 vs.2.66）、大出血（6.21 vs.2.65）和所有出血（28.71 vs.19.05; p值均<0.0001）的年事件发生率高于依从性好的患者。事件发生后，患者更有可能变得不依从（SSE后依从率为30.3%，大出血后依从率为33.4%，所有出血后依从率为66.7%， p值均<0.0001）。

多药治疗和不依从是增加心血管事件和出血事件的风险指标（图2）。

达比加群可安全地用于所有房颤患者，而不受多药治疗及依从性的影响。对于需要多药治疗和有合并症的患者需要特别注意并鼓励他们遵守口服抗凝治疗方案，尤其是在发生心血管事件之后。

 图2 多药治疗、患者依从性和心血管风险的关系

直接口服抗凝药或华法林治疗的房颤患者发生糖尿病的风险：一项基于人群的队列研究

Cheung CL, Sing CW, Lau WCY, et al. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):71.  IF:7.332

华法林是一种传统的抗凝剂，可通过拮抗维生素K的作用来抑制凝血；而直接口服抗凝剂（DOAC，如达比加群）通过直接抑制凝血因子来抑制凝血，不依赖维生素K。临床试验表明，补充维生素K可改善胰岛素敏感性指数（ISI）、葡萄糖处置指数、降低胰岛素抵抗、降低口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后2小时血糖水平和OGTT后2小时胰岛素水平。一项孟德尔随机研究表明，叶绿醌（膳食维生素K1）循环水平较高可能与2型糖尿病风险较低有关。考虑到维生素K拮抗剂的作用，提出假说：使用华法林可能会增加患糖尿病的风险。此外，由于糖尿病是房颤的常见合并症，会使得房颤的管理较为复杂。因此，了解不同口服抗凝药（OAC）对糖尿病风险的影响非常重要。近日发表于《Cardiovasc Diabetol》的一项研究评估了房颤患者使用不同OAC的糖尿病风险。

研究人员使用香港医院管理局的电子健康数据库进行基于人群的回顾性队列研究。纳入在2014年至2018年间新诊断为房颤且被处方OACs的患者，随访至2019年12月31日。基于倾向评分的治疗加权逆概率被用来解决由于治疗的非随机分配而产生的潜在偏倚。使用倾向评分加权累积发病率差异（CID）比较不同OAC新使用者的糖尿病风险。

与使用华法林相比，使用达比加群显著降低了糖尿病的风险 （风险比[HR] 0.69; 95%CI 0.56–0.86; P < 0.001），使用阿哌沙班和利伐沙班无统计学差异。与华法林相比，阿哌沙班、达比加群和利伐沙班治疗2年后相应的校正后CID分别为-2.06%（95%CI -4.08-0.16%）、-3.06%（95%CI -4.79-1.15%）和-1.8%（95%CI -3.62-0.23%）。

即与华法林相比，达比加群治疗2年后糖尿病绝对风险降低3%。同时，与华法林相比，阿哌沙班或利伐沙班治疗2年后患糖尿病的绝对风险降低1.9%（表1）。

在DOAC之间的头对头比较中，与使用达比加群相比，使用阿哌沙班（HR, 1.14 [95%CI 0.90–1.46]）和利伐沙班（HR, 1.18 [95%CI 0.93–1.50]）患者的糖尿病风险更高，但无统计学意义。在比较利伐沙班与阿哌沙班的患者情况时，未观察到与糖尿病风险降低的显著相关性。在女性DOAC使用者中，达比加群的糖尿病风险也显著低于华法林、阿哌沙班和利伐沙班。

表1 接受DOACs和华法林治疗的房颤患者的糖尿病风险

 该研究评估了不同OAC对糖尿病风险的影响。结果证明，与华法林、利伐沙班和阿哌沙班相比，使用达比加群患者的糖尿病风险最低。与华法林相比，如果考虑到性别因素，三种DOAC都与男性糖尿病风险降低相关，而达比加群是唯一与女性糖尿病风险降低相关的DOAC。

除了该研究外，据其他文献报道，性别也被认为是DOAC治疗结局的一个潜在的调整因素。该发现不仅要求进一步研究DOAC治疗对房颤患者的因性别差异而有所不同，也为房颤患者因性别差异的治疗在临床实践中的重要性提供了新观点，建议在开始OAC治疗时考虑未来发生糖尿病的风险，以选择副作用最小的药物与最合适的治疗方案。

直接口服抗凝剂对病态肥胖房颤患者的疗效和安全性：系统评价和荟萃分析

Thangjui S, et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021;pvab026.   IF:6.696

肥胖是静脉血栓栓塞（VTE）和AF的既定危险因素，大多数具有里程碑意义的直接口服抗凝剂（DOAC）研究均不能代表体重低（<60 kg）或高（> 120 kg）的患者。尽管DOAC的证据越来越多，但是从药代动力学和临床研究来看，体重指数（BMI）> 40 kg / m2的患者数据仍然有限。对于治疗不能耐受VKA的房颤患者，临床医生通常会处于临床难题中。

一项2021年3月发表于《Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother》的系统评价和荟萃分析，1）比较DOAC与维生素K拮抗剂（VKA）在病态肥胖患者中的疗效（卒中/ SE）和安全性（大出血）；2）比较DOAC对于非肥胖与肥胖房颤患者的疗效和安全性；3）更新了关于肥胖房颤患者与正常体重患者（不论抗凝类型）结局的最新知识。

研究人员在PubMed和Embase中检索2020年8月前发表的在病态肥胖患者中使用DOAC和/或VKA预防卒中或全身性栓塞（SE），且报告了有效性和/或安全性数据的研究。评估了检索的文章的偏倚，通过GRADE方法评估了荟萃分析的质量。最终13个研究被纳入分析。

病态肥胖（BMI ≥40 kg/m²）房颤患者中，DOAC与VKA在预防卒中/SE方面无统计学差异，RR为0.85（95%CI: 0.56-1.29，极低确定性证据）； DOAC组大出血风险较低，RR为0.62（95%CI: 0.48-0.80，低确定性证据）（图4）。

图4 BMI≥40kg/m²房颤患者DOAC和VKA与卒中/大出血相对风险比较与非肥胖（BMI < 30 kg/m²）患者相比，使用DOAC的肥胖（BMI ≥30 kg/m²）房颤患者卒中/SE风险较低（RR  0.77; 95%CI: 0.70-0.84，低确定性证据），出血风险相似（RR: 1.02; 95%CI: 0.94-1.09; 低确定性证据）。

与正常体重患者相比，无论抗凝剂类型如何，肥胖患者卒中/SE风险都较低（RR: 0.62; 95%CI: 0.57-0.69; 低确定性证据）。大出血风险无显著差异（RR: 1.00; 95%CI: 0.76-1.31; 极低确定性证据）。

在需要时，病态肥胖患者使用DOAC可能是合理的。需要根据BMI指数专项设计的研究来评价药物的疗效及安全性，从对DOAC在房颤合并病态肥胖患者中产生基于证据的推荐。

极端高风险、极高龄（> 90岁）房颤患者的口服抗凝治疗

Chao TF, et al. Heart Rhythm. 2021;S1547-5271(21)00180-6.  IF: 5.731房颤的患病率和发病率随着年龄的增长而增高，导致高死亡率和并发症的高发生率，特别是卒中和全身性栓塞（SSE）。但是，老年人经常不予以处方OACs，尤其是 “极高龄”（≥90岁）且出血“高风险”（如，颅内出血[ICH]史、胃肠道出血[GIB]史或慢性肾病[CKD]史）的患者。需要证据来指导这类患者的临床用药，尤其是对于缺血卒中和出血风险更高的亚洲患者。一项发表于《Heart Rhythm》的队列研究，使用台湾健保数据库，调查了OAC在这样的“高风险”老年人群中的有效性和安全性。

研究的主要终点是缺血性卒中、ICH、大出血和死亡率的复合净临床结局。对患者进行了3种比较的倾向性评分匹配分析：华法林 vs 无OAC；NOAC vs 无OAC；NOAC vs 华法林。

最终纳入了2012年1月1日至2016年12月31期间，共7,362例患者，平均年龄92.5±2.8岁。

高风险、极高龄（包含ICH，GIB, 或CKD中≥1个因素）的房颤患者中，与不使用OAC的患者相比，华法林的复合终点风险更高（校正风险比 [aHR] 1.163, 95%CI 1.052-1.287），而NOACs风险更低（aHR 0.763, 0.702-0.830）。

倾向性匹配后，与不使用OAC组或华法林组相比，NOACs的复合事件更低（HR 0.705; 95% CI 0.640-0.777；HR 0.671; 95%CI 0.572-0.786)，而华法林组与不使用OAC组的风险相似(HR 1.012; 95% CI 0.884–1.159)（图5）。

 图5 倾向性匹配后不同治疗组复合不良事件的风险

在有慢性肾病史的患者中，华法林和不使用OAC的复合终点无显著差异（aHR 1.097；95%CI 0.953-1.262），而NOACs显著降低复合终点的发生风险（aHR 0.754; 95%CI 0.663-0.859）。  

在ICH患者中也有相同的特征，但阿哌沙班和华法林与不使用OAC的复合终点没有显著差异。

对于胃肠道出血患者，与不使用OAC相比，华法林与较高的临床事件复合风险相关（aHR 1.191; 95%CI 1.052-1.348），但NOAC仍与较低的风险显著相关（aHR 0.776; 95% CI 0.704-0.855）。

在出血风险高的极高龄房颤患者中，经常不予以处方 OAC，特别是在亚洲患者中。

该研究结果表明，在极高龄房颤患者中，与不使用OAC和华法林相比，NOAC仍有更好的净临床获益。这些结果在出血风险极高的患者中（CKD，GIB或ICH病史）保持一致。

2019年美国心脏病学会/美国心脏协会/心律协会AF指南建议使用NOACs优于华法林来预防卒中（I类推荐，证据级别A），该研究的数据可能提供更多证据，支持该建议在高风险、极高龄的房颤患者中的应用。