ＨＢＶ 相关肝细胞癌综合治疗中抗病毒的作用

全世界肝细胞癌发病率已超过６２．６万／年，居恶性肿瘤的第５位；死亡率接近６０万／年，位居肿瘤相关死亡的第３位。目前，我国 ＨＣＣ 发病人数约占全球总发病人数的５５％ ；在肿瘤相关死亡中排位仅次于肺癌，占第二位。ＨＣＣ 的发生与较多危险因素有关，血清 ＨＢＶ 高载量是发生 ＨＣＣ 的独立危险因素。当 前治疗 ＨＣＣ 是以手术为主的综合治疗，同时临床研究发现通过抗病毒治疗有效的抑制 ＨＢＶ 的复制并且能够降低ＨＣＣ 的发生和ＨＣＣ 切除术后复发的几率。

１ 抗乙肝病毒治疗能预防 ＨＣＣ 的发生

一项荟萃研究分析了１７ 项关于抗乙肝病毒治疗对 ＨＣＣ的预防作用的临床试验，其中１２ 项使用干扰素，慢性乙型肝炎患者治疗后发生 ＨＣＣ 的比对照组下降３４%,另外５项使用核苷（酸类似物抗病毒，发生 ＨＣＣ 的危险度比对照组减少７８％ 。而且值得注意的是，核苷（酸类似物的治疗减低风险的程度比干扰素的效果更好。出现这种情况的原因可能是，病毒载量的高低是慢性 ＨＢＶ 感染者发生肝硬化和肝癌的最重要影响因素，核苷（酸类似物快速抑制病毒的作用比干扰素更强，所以带来的预防肝癌的效果更好。

众所周知，干扰素具有抗病毒、抗纤维化和抗增殖等多种作用，以前的研究提示ＩＦＮ－α２ｂ 通过抑制ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α 来抑制了星状细胞的活化及诱导 ＨＳＣ 的凋亡。而 ＨＳＣ 在肝纤维化中起到中心环节的作用，ＩＦＮ－α是否通过对 ＨＳＣｓ的作用产生了预防肿瘤的作用还值得进一步的研究。另一方面，该研究还发现，核苷（酸）类似物和干扰素的通过抗病毒预防肿瘤的作用在 ＨＢｅＡｇ阳性患者相比 ＨＢｅＡｇ阴性患者更明显。

２ 干扰素抗病毒治疗对肝癌术后复发的预防作用

ＨＣＣ 根治术后５０％ ～９０％ 的术后死亡是由于肿瘤复发所引起的。一项荟萃分析总结了 １０ 项研究，都探讨了 ＨＣＣ切除术或消融术后干扰素对肿瘤复发的预防作用，结 果显示ＨＣＣ 术后使用干扰素可预防复发，术后使用干扰素患者年生存率更高。干扰素持续应答者的生存率和 术后复发率明显优于无应答患者。亚组分析显示长期使用干扰素治疗的患者获得肝功能改善、血清学转换、ＨＢＶ ＤＮＡ 的长期抑制等益处更多，也提示ＨＣＣ的复发率在术后干扰素治疗超过２年的患者明显高于治疗少于２年的患者。肝癌根治切除术后的干扰素治疗能减少肿瘤复发、提高生存率，而且在持续应答的患者中更明显。但是尽管达到了持续应答，由于干扰素的副反应可能会引起干扰素减量或停药，这些患者仍有３５％的肿瘤复发可能性，以及在长期随访过程中有１６％的病死率，所以这些患者需要密切的随访。

虽然干扰素的作用机制广泛，但其缺点也是突出的。比如长效干扰素的费用较高，由于肝癌患者大部分合并有肝硬化，使用干扰素容易导致肝功能失代偿或肝衰竭。而核苷（酸）类似物与之相比更安全，有更好的耐受性，所以在我国以肝硬化基础占多数的 ＨＣＣ 患者中有更好的应用前景。

３ 核苷（酸）类似物抗病毒治疗预防肝癌术后的复发

一项针对７９名ＨＣＣ患者的研究，ＨＣＣ 切除术后给予口服核苷（酸）类似物（单用拉米夫定或联用阿德福韦酯）抗病毒治疗，观察患者长期生存率，在术后第６ 个月，病毒学应答的同时抗病毒治疗组的肝容积的增加量明显高于未抗病毒治疗组，治疗组的总体生存率明显高于对照组。说明抗病毒治疗使得ＨＢＶ 最大限度的得以清除，肝脏代偿能力明显恢复，促进了肝细胞再生，提高了肝脏对其他各种治疗的耐受性从而能承受预防肿瘤复发的治疗。同时核苷（酸）类似物治疗中未见明显副作用，但最大的问题是可能出现病毒变异而导致耐药，此研究中对于拉米夫定单药治疗时发生耐药时采用了立即加用阿德福韦酯联合治疗的措施。

新近的一项荟萃研究提出 ＨＣＣ 切除术后核苷（酸）类似物抗病毒治疗，肿瘤复发的风险可降低４１％ ；另外抗病毒治疗可显著提高总体生存率，并使总体死亡率减少７８％ 。核苷（酸）类似物抗病毒治疗的最大缺点是诱导 ＨＢＶ 变异，而 ＨＢＶ 变异是肝癌发生、复发和转移的重要因素。因此抗病毒治疗的方案及疗程对肿瘤复发和生存期的影响需要进一步的探讨，如何联合使用抗病毒药物提高疗效并减缓核苷（酸）类似物耐药性的产生也需要进一步的观察。

４ 抗病毒治疗在经肝动脉肿瘤栓塞及化疗术后中的应用

临床证据指出慢性乙肝病毒携带的肿瘤患者在化疗时可能发生 ＨＢＶ 再激活，继而发生肝功能失代偿引起各种并发症，报道的发生机率在１９％ ～５５％ 之间。同样在 ＨＣＣ 患者接受ＴＡＣＥ 治疗后也可能发生 ＨＢＶ 再激活，这些患者中有部分即使用了拉米夫定也还是发生了肝功能失代偿或肝衰竭而最终死亡，原因可能为拉米夫定抗病毒治疗开始较晚，提示这些患者需要在ＴＡＣＥ术前即开始抗病毒。而且其他的研究也提示，化疗前尽早抗病毒治疗能显著的降低化疗所引起的ＨＢＶ再 激活。

但ＴＡＣＥ术属局部治疗，不同于全身化疗ＣＥ术后抗乙肝病毒治疗的研究，７３例 ＨＢＶ相关性ＨＣＣ患者在进行 ＴＡＣＥ术后随机分组为对照组（未抗病毒治疗）和治疗组（拉米夫定１００ｍｇ／ｄ），结果发现未抗病毒治疗的患者因 ＨＢＶ 的激活发生肝炎的几率显著高于治疗组（２９．７％ ｖｓ２．８％），并认为 ＴＡＣＥ 术后 ＨＢＶ 激活及发生肝炎的预测因素为 ＨＢＶ ＤＮＡ 高载量（＞１０４ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ）。由于发生ＨＣＣ的大部分患者有肝硬化基础，在肝硬化阶段 ＨＢＶ处于低复制期，所以需要更加敏感的检测方法来监测 ＨＢＶ ＤＮＡ 的变化。

研究还发现，ＴＡＣＥ术前预防性抗病毒治疗能够减少ＨＢＶ再激活而引起的肝功能失代偿的发生，并减少由于肝炎发生而推迟ＴＡＣＥ术的发生。在发生了肝炎的患者中预先使用了拉米夫定的患者其严重程度较抗病毒治疗的患者更轻。

５ 抗 ＨＢＶ治疗在 ＨＣＣ 综合治疗中的哲学思考

大量循证医学依据证明ＨＢＶ感染是ＨＣＣ发生最主要原因。ＨＢｘ基因及其产物在乙肝相关性肝癌的发生、发展中有非常重要作用，ＨＢＶ ＤＮＡ 整合入宿主细胞基因组多发生在 ＨＢｘ基因区，ＨＢｘ具有间接调节转录、影响细胞生长周期、信号传导、 ＤＮＡ 修复及介导细胞凋亡等多种功能，均与 ＨＣＣ 发生有关。

传统ＨＣＣ治疗模式重在肿瘤本身的治疗，其基本思想是把肝肿瘤看做一个局部病变，希望通过简单的手术切除达到治愈的目的，近年来随着认识的逐步加深，ＨＣＣ是在长期肝脏病变的基础上发生的，可由局部向周围侵犯或向远处转移，从而形成 全身性疾病；在治疗上，以前不重视抗病毒、免疫调节等治疗，导 致肿瘤容易复发，其治疗效果必然是局限的。

目前，已经逐渐认识到肝癌的多学科综合治疗的重要性，就是在手术治疗的基础上，有机的组合进多种治疗方法。在治疗ＨＣＣ的同时，ＨＢＶ 在一些患者体内仍高度复制，对这些患者进行规范的抗 ＨＢＶ 治疗，有助于提高整体疗效，防止肿瘤复发，提高总体生存率，因此应把抗ＨＢＶ治疗作为ＨＣＣ 综合治疗的重要组成部分，充分利用现有的循证医学依据，针对ＨＣＣ患者进行个体化、优化的治疗，手术切除、局部消融和肝移植等根治措施应与抗病毒治疗、肝动脉化疗栓塞、免疫调节治疗、分子靶向治疗、放疗、化疗等辅助治疗手段紧密结合起来，实施多学科综合治疗。有效的综合治疗不仅能减少术后复发，对无法根治性切除肝癌的姑息性治疗的患者，可提高患者生活质量并延长患者生存时间。