瑞典大型观察性队列研究显示：心梗后早期LDL-C降幅越大，获益越大

研究出处：Eur Heart J. 2021,42(3): 243-252. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa1011. PMID:33367526

一. 研究背景

临床试验表明降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可减少心血管(CV)事件。然而，目前尚缺乏阐明心肌梗死(MI)后LDL-C水平早期改变和他汀治疗强度与长期预后之间关系的真实世界人群数据。一项来自瑞典的全国、观察性队列研究覆盖了4万多例MI患者，对MI后早期LDL-C变化和他汀治疗强度与预后之间的关系进行了评估¹。

二.研究方法

通过使用瑞典全国MI登记系统SWEDEHEART数据，纳入2006.1~2016.12因MI入院的患者(研究期间多次住院的患者，仅考虑首次住院)，对其死亡率和主要CV事件进行随访。分析MI后第6~10 周心脏康复随访时LDL-C较出院时的变化情况。通过调整后的Cox回归分析评估LDL-C变化的四分位数和他汀治疗强度与临床结局之间的关系。

研究终点包括：全因死亡;CV死亡;MI;缺血性卒中;因心衰住院;冠脉血运重建(包括冠状动脉搭桥术或经皮冠状动脉介入治疗);主要不良CV事件(MACE)由CV死亡、MI和缺血性卒中组成;主要血管事件由CV死亡、MI、缺血性卒中和冠脉血运重建组成。

三. 研究结果

1. 患者基线特征

● 共纳入 40,607 例MI患者，中位随访3.8 年。

● 入院时，总体人群(40,607例)中位LDL-C水平为3.1(2.4-3.9)mmol/L：① 31,263例患者(占总人群77%)未使用过他汀，中位LDL-C水平为3.4(2.8-4.1)mmol/L;②9,344例患者正接受他汀治疗，中位LDL-C水平为2.2(1.8-2.8)mmol/L，其中，719 例患者(占总人群2%)接受低强度他汀治疗，7,289例患者(占总人群18%)接受中等强度他汀治疗，1,336 例患者(占总人群3%)接受高强度他汀治疗。

2. 不同他汀治疗策略下的LDL-C变化情况

● 总体人群的LDL-C的中位变化值为降低1.2 mmol/L。

● 对于既往未使用过他汀的患者，接受高强度他汀治疗后LDL-C平均降低1.7 mmol/L;接受低-中强度他汀治疗后LDL-C平均降低1.2mmol/L。

● 对于入院时已经接受低-中强度他汀治疗的患者，接受高强度他汀治疗后LDL-C平均降低0.6mmol/L;而出院后未改变他汀治疗强度的患者LDL-C仅平均降低0.1 mmol/L。

3. 研究结局

1) LDL-C降得越低，越能显著改善预后

● 随访期间，LDL-C水平降幅越大，MACE、全因死亡和MI发生率越低(见图1)。

图1不同LDL-C降幅对MACE、全因死亡和心梗发生率的影响(Kaplan-Meier曲线)

● 与LDL-C 降幅0.36 mmol/L(第25百分位)的患者相比，LDL-C 降幅1.85 mmol/L(第75百分位)的患者所有结局风险均显著降低(见图2)：MACE风险显著降低23%，全因死亡风险显著降低29%，CV死亡风险显著降低32%，MI风险显著降低19%，缺血性卒中风险显著降低24%，因心衰住院风险显著降低27%，需冠脉血运重建的风险显著降低14%。

图2 LDL-C变化与CV结局间的关系(调整后的Cox比例风险分析)

● LDL-C绝对降幅与事件发生率降低之间的相关性分析结果显示，LDL-C水平每降低1mmol/L，主要血管事件发生率相对降低约25%，在全因死亡、MACE、心梗中观察到类似的关联，因心衰住院的事件发生率降低更大，达40%(见图3)。

图3 不同LDL-C平均绝对降幅与事件发生率降低之间的关系

● MI后第6~10周随访期间，10,995例(27%)患者LDL-C降幅≥50%，23,055例(57%)患者LDL-C降幅<50%，6,557例(16%)患者LDL-C未降低或增加(见图4A);LDL-C降幅与MACE、全因死亡和主要血管事件发生率直接相关(见图4B)。

图4 LDL-C相对降幅与事件发生率间的关系

2) LDL-C降得越低，患者越早获益

在使用高强度他汀治疗的前提下，对比LDL-C降幅<50%，LDL-C降幅≥50%的患者在治疗早期(<4个月)MACE、MI、冠脉血运重建累积事件发生曲线开始出现分离(见图5)。对于全因死亡和CV死亡，LDL-C降幅≥50%组在治疗1年后与LDL-C未降低或增高组发生分离，而LDL-C降幅<50%组与LDL-C未降低或增高组未出现分离。以上结果表明MI早期LDL-C水平越低，越能更早地给患者带来获益。

图5 高强度他汀治疗下，不同LDL-C相对降幅对事件发生率的影响

1. 从现状出发，强化危险分层理念

从本研究的基线资料可以看出，近一半的患者(42%)合并有高血压，3成患者仍在吸烟，19%的患者合并糖尿病;12%的患者既往有MI病史，表明88%的患者是首次发生MI。而近8成(77%)患者在入院时未使用他汀，这不禁让人思考，在MI发生前，如果能在充分评估患者病情的前提下，选择合适的降脂方案和靶标，尽早开始血脂管理，势必可以给患者带来更好的预后。回顾近年来欧美及中国的血脂管理指南^2-4，都强调危险分层的理念。显然，糖尿病、吸烟、高血压等都属于动脉粥样硬化性心脏病(ASCVD)人群常见的高危因素。对于ASCVD人群，应该严格遵循国内外指南，对患者进行充分评估和危险分层，明确降脂靶标，尽早开始血脂管理。

2. 越低越好，强化降脂，优化血脂管理策略

本研究证实：在真实世界人群中，心梗后早期强化降脂能显著改善临床结局。《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议2019》⁵强调：近期急性心梗患者属于超高危人群，LDL-C需要降至1.4mmol/L以下或较基线水平降低幅度≥50%。不容忽视的是，在本研究中，随访的6-10周里，即便使用不同强度的他汀治疗，只有27%的患者LDL-C降幅≥50%，仍有57%的患者LDL-C水平降幅<50%，16%的患者LDL-C未降低甚至升高。这提示我们：真实世界中，心梗患者的血脂管理仍然有很大的优化空间，需给予患者最优化的强化降脂方案，尽早使LDL-C达标。《2020超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》⁶指出：对于最大耐受剂量他汀类药物治疗4~6周后LDL⁃C不达标的超高危ASCVD患者，可以考虑联合非他汀治疗。对于他汀联合依折麦布预计不达标或使用4-6周不达标的患者，建议他汀类联合前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型(PCSK9)抑制剂。而作为国内首个PCSK9抑制剂，依洛尤单抗在心梗人群中积累了丰富的循证证据，给临床医生带来了新的强化降脂方案。

总之，对于ASCVD患者，需要强化危险分层理念，明确危险分层和降脂靶标，制定个性化、优化的血脂管理策略，才能进一步提升血脂管理水平，使广大患者获益。

参考文献

1. Schubert J, Lindahl B, Melhus H, et al. Low-density lipoproteincholesterol reduction and statin intensity in myocardial infarction patients andmajor adverse outcomes: a Swedish nationwide cohort study[J]. Eur Heart J. 2021,42(3): 243-252.

2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for themanagement of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascularrisk[J]. Eur Heart J. 2020, 41(1):111-188.

3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ ACC/ AACVPR/ AAPA/ ABC/ACPM/ ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of BloodCholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation. 2018,000: e000-e000.

4. 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]. 中华全科医师杂志. 2017,17(1):15-35.

5. 中国胆固醇教育计划(CCEP)工作委员会, 中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会, 中国老年学和老年医学学会心血管病分会, 等.中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)[J]. 中华内科杂志, 2020(01):18-22.

6. 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志. 2020, 48(4):280-286.