“世界肝炎日”特别关注！走进中国慢乙肝指南，了解更全面的慢乙肝治疗策略 | 吉智医深度

2010年世界卫生大会通过了一项决议，将每年的7月28日定为世界肝炎日，旨在通过同一主题将世界聚集在一起，提高人们对全球病毒性肝炎的防治意识。

2020年是世界肝炎日成立的第十年，今年世界卫生组织的活动主题是“没有肝炎的未来”。

世界肝炎日的十年历程同时，今年也是世界肝炎联盟启动为期3年的“寻找失踪的数百万”主题活动[1]的最后一年。

在世界范围内，有3.25亿人饱受病毒性肝炎的折磨，而有超过2.9亿人并不知道自己被感染[2]。如果能及时得到诊断和治疗，那么这数百万人将会免除痛苦。

为了提高全球病毒性肝炎的诊断率，世界肝炎联盟做了一份全球调查报告[1]，并揭示了数百万人不知道自己患有病毒性肝炎的原因。调查报告显示，目前诊断和治疗病毒性肝炎主要存在5个障碍，分别是公众缺乏对疾病的了解；医护人员缺乏病毒性肝炎知识；检测可及性较低；容易遭受歧视；检测和治疗需要自费。

更让人震惊的是，由于缺乏对疾病的认知，这些人就这样继续生活着，并不清楚病毒性肝炎会给自己带来怎样的危害。

病毒性肝炎是全球主要的死亡原因之一，每年死亡134万人。其中乙型肝炎导致了世界上大多数的肝癌病例[2]。而在我国肝硬化患者中，由乙型肝炎病毒（HBV）所致者占到了77%[3]。中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）研究显示，中国原发性肝癌的病因占比最大的依然是HBV感染，占92.05%[4]。

可以说HBV感染是导致肝硬化、肝细胞癌（HCC）的罪魁祸首之一，因此定期筛查也就变得尤为重要。

当然，如果一旦检测出自己患有乙型肝炎也不要害怕，就像世界肝炎联盟主席Michael Ninburg说的那样，患有乙型肝炎并不是被宣判死刑，如果患者能及时地进行检查和治疗，就可以进一步降低肝硬化、HCC的发病和死亡风险。那么确诊的患者什么时候启动抗病毒治疗呢？具体而言，哪些患者要进行抗病毒治疗呢？

这些在我国最新《中国慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[3]中都给出了答案。与2015 年版指南[5]相比，最新版中国指南最大的变化之一便是放宽了抗病毒治疗适应证。接下来，我们一起看看哪些患者需要抗病毒治疗。

2015年版指南要求HBV DNA必须达到一定水平（HBeAg阳性患者，HBV DNA≥20,000IU/mL；HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2,000IU/mL）并且ALT持续≥2倍正常上限（ULN）才治疗，最新指南则建议只要HBV DNA阳性、ALT持续≥1倍的ULN（排除其他原因）就需启动治疗。韩国国民健康保险服务健康检查队列研究[6]显示，ALT轻度升高可导致肝脏相关死亡风险升高。研究纳入了12486例肝脏无其他并发症的慢性乙型肝炎（CHB）患者，在中位随访9年发现，相比于ALT<20U/L的患者，ALT水平轻度升高（40–79U/L）患者的肝脏相关死亡风险明显升高。也就是说，HBV阳性、ALT水平升高的患者不良结局发生率高，需接受治疗以期提高长期临床获益。

肝脏相关死亡风险那么ALT轻度升高（即1-2倍正常上限）的患者接受抗病毒治疗的获益如何呢？

在2019年美国肝病协会（AASLD）年会上的一项研究[7]显示，核苷（酸）类似物（NA）可有效减缓ALT轻度升高患者的纤维化进展。

这是一项随机、多中心、双盲的临床对照试验，试验纳入了160名ALT轻度升高（1-2倍正常上限）、HBV DNA≥2,000IU/mL的无肝硬化CHB患者，随机分配接受富马酸替诺福韦酯（TDF）或安慰剂治疗3年。研究[7]发现，使用TDF可在患者中取得较高的病毒学抑制率与ALT复常率，第三年时分别为85%、72%。更重要的是，TDF比安慰剂在预防肝纤维化进展方面有显著优势，相比安慰剂，TDF组的肝纤维化进展相对风险为0.56（95% CI,0.35-0.88），降低了44%。这项研究说明，ALT轻度升高的患者接受抗病毒治疗可取得显著临床获益。

如果说ALT异常的非肝硬化患者需要接受治疗提高获益，那么ALT正常的非肝硬化患者是不是就都不需要接受抗病毒治疗了呢？事实上，部分ALT正常的非肝硬化患者也建议接受抗病毒治疗。

2019年版指南指出，血清HBV DNA阳性、ALT正常，有下列情况之一者建议抗病毒治疗：①肝组织学检查提示显著炎症和（或）纤维化（G≥2和[或] S≥2）；②有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄>30岁；③ALT持续正常、年龄>30岁者，肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；④HBV相关肝外表现（如HBV相关肾小球肾炎等） 。

有研究表明[8-13]，ALT正常的CHB患者中有高比例存在显著组织学病变甚至肝硬化，因此部分ALT正常的非肝硬化患者也需要接受治疗，以增加长期临床获益。

说完了非肝硬化患者，我们再来看看肝硬化CHB患者又有哪些治疗指征呢？

与2015年版指南建议HBV DNA阳性、存在肝硬化客观依据的患者积极抗病毒治疗不同，2019年新版指南对肝硬化患者的治疗指征则进一步细分：其中代偿期乙型肝炎肝硬化患者的治疗指征与之前一致，只要HBV DNA阳性就要治疗；而失代偿期乙型肝炎肝硬化患者只要HBsAg阳性就要治疗。

2004年的一项国际多中心、双盲随机、安慰剂对照试验研究[14]，纳入了651例经组织学确认为肝硬化/晚期纤维化（基线Ishak纤维化评分≥4）的CHB患者，以2：1的比例随机分配，接受拉米夫定（LAM）或安慰剂治疗，观察对患者疾病进展的影响。

结果显示，LAM组和安慰剂组中HCC的发生率分别为3.9％和7.4％（HR，0.49；95%CI, 0.25–0.99；

=0.047）。相比使用安慰剂，LAM治疗可以将该类患者的HCC发病风险降低51%。这也提示了，抗病毒治疗能降低伴肝纤维化/肝硬化的患者的疾病进展风险，为其带来显著临床获益。

之后更有研究[15]证明，长期抗病毒治疗有助于实现肝纤维化/肝硬化逆转。抗病毒治疗方案的选择上，2019版新指南推荐失代偿期乙型肝炎肝硬化患者使用恩替卡韦（ETV）或TDF进行长期治疗，同时禁用干扰素。因为富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在失代偿期肝硬化患者中的数据有限，目前指南仅推荐必要时可使用TAF。

当然，对于特殊人群，指南也给了相应建议，HBV相关肝衰竭患者、HBV相关HCC患者、因HBV相关感染进行肝移植患者、应用免疫抑制剂的患者、合并感染HCV正在使用直接抗病毒药物（DAA）的患者等五类特殊人群HBsAg阳性即可开始治疗。因此，以上特殊人群更应该积极筛查，及时接受治疗，以期实现更多临床获益。另外，在治疗药物的选择上，指南也指出，ETV、TDF、TAF可作为慢乙肝患者的一线治疗药物。

总之，对于乙型肝炎来说，提高认识、早发现、早治疗才是有效找到这数百万人的重要手段，正如今年世界肝炎联盟海报中呼吁的那样，每十个感染者中有九人不知道，去筛检吧！我们也希望全世界的人们一起行动起来，找到这消失的数百万患者，共建没有肝炎的未来。

头图来源：who*本材料仅针对中国医疗卫生专业人士（来源：转自国际肝病网）