慢乙肝低病毒血症（LLV）的危害及优化治疗策略

乙型肝炎病毒感染呈世界性流行，据 WHO 报道全球约有 2． 57 亿慢性 HBV 感染患者，每年约有 88． 7 万人死于 HBV 感染，其中肝硬化和原发性肝细胞癌患者中由 HBV 所致者分别为 30%和45%。据估计，目前我国一般人群 HBsAg 流行率为 5% ～ 6% ，慢性 HBV 感染者约 7 000 万例，其中慢性乙型肝炎(患者约 2 000 ～ 3 000 万例。未经治疗的 CHB 肝硬化年发生率为 2% ～ 10% ，而在我国肝硬化患者中，由乙型肝炎病毒所致者占 77% 。代偿期肝硬化患者进展为失代偿期的年发生率为 3% ～ 5% ，失代偿期肝硬化患者 5 年生存率仅 14% ～ 35% 。非肝硬化HBV 感染者的肝细胞癌年发生率为 0． 5% ～ 1． 0% ，肝硬化患者肝细胞癌年发生率则为 3% ～ 6%。

在 CHB 的治疗中，病毒的抑制情况与疾病的进展密切相关，病毒载量越低，进展为肝硬化 HCC 的风险也越低。来自中国台湾的 ＲEVEAL 研究报道，作为 HBV 感染自然史的标志性研究，发现 HBV DNA 水平与肝硬化和 HCC 发生有关。此后亦 有多项研究证明了此观点。因此，为了降低HBV 感染相关病死率，抗病毒是基本的治疗措施， 对减少肝功能失代偿、肝硬化和肝癌的发生率十分重要。

为了减少乙肝相关并发症，降低肝硬化、肝硬化失代偿和肝癌的发生率，降低与此相关的病死率、改善患者生活质量，各大指南对于符合治疗标准的慢乙肝人群有明确的推荐意见，目前将丙酚替诺福韦( tenofovir alafenamide，TAF) 、替诺福韦酯( tenofovir disoproxil fumarate，TDF) 、恩替卡韦( entecavir，ETV)作为抗乙肝病毒治疗的一线药物。新版中国慢乙肝防治指南也提出 CHB 的治疗目标是最大限度地长期抑制 HBV 复制，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生。对此，国内专家共识推荐长期抗乙肝病毒治疗后 HBV DNA＜ 20 IU / mL，国外指南则要求 HBV DNA ＜ 10IU / mL。

然而也有研究表明，即使是使用恩替卡韦、替诺福韦这样的一线药物抗乙肝病毒治疗，仍有 20%～ 37． 9% 的患者在长期随访过程中仍未获得完全病毒学应答或不能维持持续病毒学应答，其 HBV DNA 水平低于 2 000 IU / mL，但间歇或持续高于最低检测下限，即为低病毒血症状态 。低病毒血症一词最初来源于艾滋病抗病毒治疗领域，然而目前在乙肝领域 也发现低病毒血症的存在，且与较差的临床结局相 关。目前认为低病毒血症状态有两种类型， 其一为 HBV 感染后处于免疫控制期，即 e 抗原( HBeAg) 阴性的非活动性 HBsAg 携带状态，另一种则为慢性 HBV 感染患者经核苷( 酸) 类似物治疗后仍未取得完全性病毒学应答的状态。

低病毒血症发生的影响因素

药物用量、服药方式、患者的依从性等现实因素是导致 LLV 的重要原因，但研究表明仍有部分患者在规范使用 ETV、TAF、TDF 这类一线抗乙肝病毒药物治疗 1 年以上后仍处于低病毒血症状态。其原因可能如下:

 ( 1 ) 耐药: 一项回顾性队列研究纳入 258 例接受 ETV 单药治疗的慢乙肝患者，回顾性对比耐药患者与非耐药患者在 ETV 治疗 24 周时的特征，耐药组中部分应答( PVＲ) 的患者比例显著高于非耐药组，提示抗病毒治疗后 HBV DNA 水平和治疗 24 周时的病毒学应答可能与耐药紧密关联。

( 2) 与肝细胞内 HBV ＲNA、肝纤维化病理分期相关:另一项研究纳入接受恩替卡韦治疗大于 1 年且血清 HBV DNA 未检出的慢乙肝患者的研究结果表明，慢乙肝患者 HBV 抑制不充分，其血清和肝细胞内 HBV ＲNA 与肝纤维化病理分期显著相关。

( 3) 与cccDNA 相关: 共价闭合环状DNA( cccD- NA) 半衰期长，难以从体内彻底清除，这可能是导致检出低水平的 HBV DNA 的原因之一。

( 4) 基线高 HBV DNA 水平: 有研究对恩替卡韦初治的222 例患者进行了为期三年的研究发现，所有基线时 HBV DNA 水平 ＜ 108 拷贝/ mL 的患者在恩替卡韦三年的治疗后均可达到 HBV DNA 低于检出下限，而在基线时 HBV DNA ＞ 108 拷贝/ mL 的34 例患者中，有 8 例治疗三年后仍可检测到 HBV DNA 病毒，8 例中有 6 例为乙肝低病毒血症状态。

( 5) 治疗方案的影响: 在艾滋病领域，有研究认为 LLV 的发生还与高效抗逆转录病毒治疗的方案选择相关。但在乙肝领域，以往使用阿德福韦酯、拉米夫定等抗病毒药物治疗，其有效性低于目前的恩替卡韦、替诺福韦，完全病毒应答率相对较低，但目前各大指南已将 恩替卡韦和替诺福韦作为乙肝抗病毒治疗的一线用药，临床亦可见大部分患者使用恩替卡韦和替诺福韦抗病毒治疗，但目前似乎较少研究对于两种药物使用后的低病毒血症发生率进行比较。既往 EASL 指南提到 ETV 治疗 48 周或 52 周，HBeAg 阳性或阴性患者的 HBV DNA 检出率为 33% 和 10% ( HBV DNA ＜ 60 ～ 80 IU / mL) ，TDF 治疗 48 周或 52 周， HBeAg 阳性或阴性患者的HBV DNA 检出率为24% 和 7%。TAF 治疗 48 周 HBeAg 阳性或阴性患者 的 HBV DNA 检出率为 36% 和 7% ( HBV DNA ＞ 29IU / mL) 。具体对不同一线药物之间出现 LLV的情况还需要进一步研究实践。

LLV 与临床结局

2017 年发表的研究分析比较了恩替卡韦治疗后耐药患者与非耐药患者的临床特征差异，发现 ETV 耐 药与治疗 24 周时未达到完全病毒学应答显著相关。该研究纳入 258 例接受恩替卡韦单药治疗的慢乙肝患者，其中 56 例为 NAs 经治患者，202 例为恩替卡韦初治患者，结果 8 例患者出现基因耐药，但分析显示恩替卡韦经治与否与耐药的出现并无统计学意 义。多因素分析显示基线治疗后 6 个月 HBV DNA 载量和 CVＲ 缺失是发生耐药的显著独立影响因素。提示不完全病毒学应答与发生乙肝抗病毒耐药相关。

香港的一项回顾性队列研究，纳入 440 例随 访( 34 ± 9 ) 月的慢乙肝患者( 其中 HBeAg 阴性者160 例) ，这些患者均使用恩替卡韦 0． 5 mg / d 抗乙肝病毒治疗并且治疗疗程至少 24 个月，至少每 6 个月复查 1 次 HBV DNA，该研究中 HBV DNA 检测下限为 20 IU / mL，结果发现在第 1、2、3 年的累积维持病毒抑制率分别为 76． 5% 、83. 0% 、88． 3% 。第 12月时HBV DNA 不可测者324 例，可测者116 例。12 月时 HBV DNA 不可测组的 3 年累积维持病毒抑制率为 99． 1% ( 95% CI: 98． 6 ～ 99． 6) ，与之相比未获得完全病毒学应答者，继续维持原方案治疗，其3 年累积病毒学抑制率仅为 57． 5%  。并且在该研究中，还发现 12 月时未完全获得病毒学应答的患者随着时间延长( 1、2、3 年分别为 1． 7% 、2． 6% 、2． 6% ) ，其累积耐药发生率高于获得完全病毒学应答的患者( 1 ～ 3 年均为0% ，P = 0． 004)

与肝纤维化进展相关

还有研究发现，即使经过有效的乙肝抗病毒治疗，仍有 11% 的患者出现肝纤维化进展。北京友谊医院的一项研究，探讨了接受 ETV 治疗的 CHB 患者肝纤维化进展的危险因素，共纳入具有基线和 治疗后 78 周肝组织活检结果的患者 239 例，所有患者均为初治的慢性 HBV 感染患者，其中位基线HBV DNA 水平为 6． 5logmL，研究 HBV DNA 检测下限为 20 IU / mL，均予以恩替卡韦治疗。单因素和多因素分析显示，78 周时 HBV DNA 的检出率与肝纤维化的进展相关( OＲ = 4． 84，95% CI: 1． 3 ～ 17. 98， P = 0． 019) 。78 周时血清中 HBV DNA 的检出率在肝纤维化进展的患者中较高( 50% ) ，而肝纤维化减轻患者为 19% ，肝纤维程度不清组为 26%  。同时发现与肝纤维化逆转患者相比，肝纤维化进展的患者病毒应答率更低，且多数患者病毒载量维持在 20 ～ 200 IU / mL，因此他们推测低病毒血症仍然可能促进肝纤维化进展。

土耳其的研究员开展了一项回顾性研究，在年轻的未抗病毒治疗的慢乙肝 LLV 患者中，依然有近三分之一存在明显的肝纤维化。肝活检提示 139 例 LLV( HBV DNA ＜ 2 000 IU / mL) 中 42 例出现明显的肝纤维化，达到30． 2% 。这也说明低病毒血症亦可出现肝纤维化程度进展。

与肝癌发生相关

韩国一项研究纳入了符合研究标准的 385 例无抗病毒治疗史的基线低病毒载量( HBV DNA 12～ 1 999 IU / mL) HBV 感染代偿期肝硬化患者，将完全病毒学应答定义为血清 HBV DNA 水平不可测( ＜ 12 IU / mL) ，中位随访 5． 6 年，基线低病毒血症的代偿期肝硬化患者其 5 年肝癌累积发病率为2. 2% 。在未行抗病毒治疗的患者中，HBV DNA 升高组、HBV DNA 维持可测但处于低水平组( 12 ～ 1 999 IU / mL) 、HBV DNA 维持不可测组( ＜ 12 IU / mL) 的 HCC 的 5 年累积发病率分别为 13． 3% 、8. 8% 、1． 4% 。所有随访患者中，共 37 例患者发展为HCC，其中4 人基线时HBV DNA 不可测，33 人为低病毒载量者，在后续的随访过程中，其中 2 人仍保持 HBV DNA 不可测，22 人为低病毒载量状态，13人出现过 HBV DNA 载量升高。即使是随访期内仍维持低病毒血症的患者其 5 年累积肝癌发病率也可达到 8. 8% 。与之相比，低于检测下限组的患者其HCC 发生率明显降低。因此作者认为代偿期肝硬化患者只要病毒可测，即使病毒水平低，其发生HCC 的风险也并不低，都应该考虑抗病毒治疗。

另一项韩国回顾性研究则纳入 875 例符合纳入标准的基线HBV DNA≥2 000 IU / mL 的接受恩替卡韦单药初治抗病毒治疗患者，中位随访 4． 5 年( 1． 0 ～8． 7 年) ，85 例( 9． 7% ) 发展为 HCC，他们将维持病毒学应答( MVＲ) 定义为持续 HBV DNA 不可测( ＜ 12 IU / mL) ，在这项研究中 MVＲ 率较低，仅为 57% 。结果显示比起 MVＲ 患者，HCC 更常见于有过 LLV的患者，LLV 患者发生 HCC 的风险是 MVＲ 患者的1． 98 倍。这一数据在肝硬化患者中更为显著，肝硬化 LLV 患者发生肝癌的风险明显高于 MVＲ( 5 年 HCC 累积发病率: 23． 4% vs． 10． 3% 。多因素分析显示，LLV 是发生 HCC 的独立危险因素。因此，ETV治疗期间出现 LLV 与更高的 HCC 风险有关，尤其是肝硬化的 LLV 患者 HCC 风险增加更为明显，提示一线抗病毒治疗过程中的 LLV 不可忽视。

病毒学应答的速度亦与 HCC 的发生存在关联。有一项研究中纳入 325 例 HBeAg 阳性的高HBV DNA 病毒载量的 NAs 初治慢乙肝患者，予以恩替卡韦或替诺福韦治疗，随访 4 年，该研究中HBV DNA 检测下限为 12 IU / mL，将完全 MVＲ 定义为经治疗HBV DNA 病毒载量低于 12 IU / mL。随访 1 年时仅 124 例获得 CVＲ，而 201 例未获得 CVＲ。而即便是使用一线抗病毒药物恩替卡韦和替诺福韦 治疗，至随访4 年时仍有68 例未获得CVＲ。研究中共出现 17 例 HCC，56 例进展为肝硬化。结果发现治疗 1 年( HＲ = 4． 54，95% CI: 1． 03 ～ 19． 93，P = 0. 045) 或 2 年( HＲ = 3． 38; 95% CI: 1. 24 ～ 9． 23; P =0． 018) 内未获得 CVＲ 的患者比 1 年内( HＲ = 1. 95， 95% CI: 1． 04 ～ 3． 66，P = 0. 037 ) 或 2 年内( HＲ = 2. 44，95% CI: 1． 41 ～ 4． 22，P = 0. 037 ) 获得 CVＲ 的患者具有更高的累积肝癌发病率。而在 2 年内经抗病毒治疗获得乙肝病毒 CVＲ 是与降低 HCC 发生风险和减轻肝硬化进展相关的。但当达到 CVＲ 时间大于 2 年时，无论是否获得 CVＲ，其 HCC 累积发病率无明显差异。有意思的是当该研究将 HBV DNA 检测下限设定为 80 IU / mL 和 2 000 IU / mL 时并未发现这一病毒抑制速度与 HCC 发生率的相关性，这也提示更低更精确的 HBV DNA 检测技术对于慢乙肝的治疗、监测、预后相当关键，而为了减少慢乙肝进展为 HCC、肝硬化，不仅需要获得 CVＲ，更要快速获得 CVＲ。对于那种 NAs 治疗 2 年仍未获得 CVＲ 的患者，或许应当考虑更换治疗方案。

降低肝癌生存率相关

一项 HBV DNA 水平与肝癌生存率的研究，该研究纳入 565 例 HBV 相关的诊断肝癌时存在低病毒血症的肝癌患者，其 HBV DNA水平波动在 51 ～ 579 IU / mL，其中 143 例基线时即已使用乙肝抗病毒药物，使用的乙肝抗病毒药物以 恩替卡韦为主，此外还有阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定、替诺福韦等，结果 33% 维持 CVＲ，39% 出现 LLV，28% 经历病毒反跳，将这几组患者进行对比，三组间基线HBV DNA 水平分别为84( 26 ～ 326) IU / mL、124 ( 50 ～ 384 ) IU / mL、546 ( 134 ～ 999 ) IU / mL。

平均随访( 4． 1 ± 2． 1) 年的随访期限内，175 例患者 ( 31% ) 去世，整 个研究队列的 5 年存活率为68. 1% 。MVＲ 组、LLV 组、病毒反跳组的 5 年存活率分别为 74． 3% 、67． 3% 和 61． 7% ，差异具有统计学意义( P = 0． 015 ) 。表明病毒反跳与更差的预后相关，病毒反跳组与 MVＲ 组相比预后更差;与 MVＲ 组相比，持续 LLV 的患者生存率更差( HＲ = 1． 39， 95% CI: 0． 95 ～ 2． 04，P = 0． 083) 。提示在 HCC 合并 LLV 的患者要早期抗病毒治疗，抑制病毒复制，减少LLV 和病毒反跳的出现，增加 HCC 患者的生存率。

如何治疗

2019 年中国新版的慢乙肝防治指南则推荐对于血清 HBV DNA 阳性的代偿期乙型肝炎肝硬化患者和HBs Ag 阳性失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，建议抗病毒治疗。对于低病毒血症患者，尤其是已经使用非一线甚至是一线抗病毒药物如恩替卡韦治疗但仍不能获得或者维持完全 MVＲ 的患者，他们是否应继续原方案治疗，还是更换不同的治疗方案，目前各大指南对此无明确推荐。

2018 年 AASLD 建议不管ALT 水平如何，使用恩替卡韦或替诺福韦单药治疗的持续低病毒血症的患者继续单药治疗，但证据等级较低，未提示是否应该更换治疗方案，2016 年韩国指南则推荐对于正在使用高屏障药物抗病毒治疗的患者，可选择换用另一种高屏障药物或继续 原方案治疗，但证据等级仍较低。2015 年更新版的中国慢性乙肝防治指南中将乙肝抗病毒应答不佳定义为 NAs 抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗 24 周时 HBV DNA 较基线下降幅度 ＞ 2log10 IU / mL，但仍然可以检测到。2019 年新版中国慢性乙肝防治指南中推荐应答不佳的患者，即采用恩替卡韦、TDF 或 TAF 治疗 48 周，若 HBV DNA ＞ 2 × 103 IU /mL，排除依从性和检测误差后，可调整 NAs 治疗方案( 采用恩替卡韦者换用 TDF 或 TAF，采用 TDF 或TAF 者换用恩替卡韦，或两种药物联合使用) 。   

然而，上述中国指南中仅提及对于抗病毒治疗应答不佳的患者的治疗策略，指南中无明确的 HBV DNA 检测下限规定，对于那些 HBV DNA ＜ 2 × 103 IU / mL但仍可被检测到的患者尚无更多推荐，中国乙肝抗病毒指南尚未提及低病毒血症的定义。2016 年APASL、2017 年 EASL 亦未提及针对这类患者该如何处理。因此对已经规范使用 NAs 抗病毒治疗但仍处于低病毒血症状态的患者其治疗策略仍属盲区，尚缺乏统一的标准。

面对乙肝病毒持续低水平复制，我们应该在必要时机优化药物治疗方案。2019年中国慢乙肝指南中提出：慢乙肝患者采用ETV/TDF/TAF治疗48周，肝硬化患者治疗24周后，HBV DNA仍是阳性需要考虑转换治疗方案。而对于之前采用过ETV/TDF治疗1年后仍处于LLV的患者，我们要及早调整为抗病毒疗效更强，安全性更好的TAF进行治疗。在实际临床中，建议直接换用TAF或者加用TAF，丙酚替诺福韦作为目前抗乙肝病毒最新最优的药物治疗方案，它的抗病毒效果强、ALT复常率高、骨肾损伤小并且0耐药，是LLV患者的更为优选的治疗方案。所以，对低病毒血症的患者，我们要时刻关注患者的疾病进展、关注治疗时机，在必要时转换治疗方案。

目前对于低病毒血症患者治疗方案的讨论层出不穷。中华医学会肝病学分会肝炎学组专家推荐，使用敏感的检测方法检测治疗后的 HBV DNA水平，如果是应用一线药物应答不佳患者，可调整NAs 治疗方案，换用其他一线药物或两种一线药物联合使用。实际上基线时的 HBV DNA 水平与患者使用NAs 抗病毒治疗后达到 CVＲ 的时间相关，延长其治疗时间，部分患者最终可以获得。但对于部分 LLV 患者延长原治疗方案，亦可能仍不能获得CVＲ。

另外，HBV DNA 的持续存在有可能导致肝病进展、肝脏相关并发症发生风险增加。我国香港一项回顾性研究纳入 446 例 ETV 治疗的慢乙肝患者，治疗 12 个月应答不佳者继续原方案治疗，其 3 年累积病毒学抑制率仅 57． 5% 。韩国团队进行了一项开放标签多中心的随机对照研究，纳入符合研究标准的 45 例 ETV 初治治疗疗程超过 12 个月但 HBV DNA 大于 60 IU / mL 除外 ETV 耐药的部分病毒学应答的慢乙肝患者，随机分为 TDF 治疗组( 22 例) 和维持 ETV 治疗组( 23 例) ，结果 TDF 治疗组的病毒抑制率明显高于维持ETV 治疗组，其 HBV DNA 水平明显较维持 ETV 治疗组更低，提示对于ETV 治疗后 PVＲ 患者更换治疗方案比维持原方案更佳。

日本九州大学一项多中心、回顾性研究发现NAs 治疗 48 周但 HBV DNA 水平在 20 ～ 2 000 IU / mL 的患者定义为部分病毒学应答( partial virologic response，PVＲ) ，纳入 313 例 NAs 治疗大于 2 年慢乙肝患者更换其抗病毒治疗方案为 TAF，313 例患者中 ETV 组 191 例，ETV 治疗的患者中有 38 例( 19． 9% ) 为 PVＲ，122 例为 NA 联用组( 包括 LAM / ADV， LAM / TDF，ETV / ADF，ETV / TDF) ，在联合组中 9 例 ( 7. 4% ) 为 PVＲ。转换为 TAF 治疗 48 周后，几乎所有患者都获得 CVＲ( HBV DNA ＜ 20 IU / mL) ，ETV经治组 97． 1% ( 33 /34) ，NAs 联合组 77. 8% ( 7 /9) ，尤其在ETV 组，第 48 周的HBV DNA 抑制率显著增加，从 75． 9% 增加到 96． 9% ( P ＜ 0. 001) 。

对于使用恩替卡韦后仅获得 PVＲ 的患者，既往 研究显示在 PVＲ 的慢性乙肝患者中，TDF 单 药治疗与 ETV + TDF 联合治疗在获得 CVＲ 方面作用相当，而使用联合治疗可能导致患者的治疗成本增加、依从性下降。但目前四川大学华西医院团队对此则有不同的看法，他们对 ETV 治疗后获得 PVＲ 的慢性乙肝患者更换为TDF 单药治疗和 TDF + ETV 联合治疗的效果和安全性进行比较。研究纳入 143 例经 ETV 治疗仅获得 PVＲ 的 HBeAg 阳性的慢性乙肝患者，更换其治疗方案为 TDF 单药治疗，或 TDF + ETV 联合治疗，其中 TDF 单药治疗组 63 例，TDF + ETV 联合治疗组 80 例，治疗 48 周时，TDF + ETV 联合治疗组病毒学应答率高于 TDF 单药治疗组( 88． 8% vs． 71． 4% ; P = 0． 009) 。然而目前对于 NAs 经治，尤其是一线NAs 经治疗后仍呈低病毒血症的治疗管理尚无统一标准，目前尚需要更多研究来探索更换、联合或维持原治疗方案，哪种方式对治疗 LLV 患者更佳。

结合目前已发表的文献，可将 LLV 定义为 HBV DNA 持续或间歇大于检测下限但小于 2 000 IU/mL，研究发现 LLV 与抗病毒药物耐药、肝纤维化进展、肝癌发生风险增加、肝癌存活率下降相关，对于 LLV 患者可考虑继续用药、换药或者加用抗病毒药物的方法进一步降低病毒水平，但选择哪种方案更优目前尚无定论。如今随着临床检测方法进步，对 HBV DNA 的检测已可使用更高灵敏度的方法，普通检测方式其检测下限可达 100 ～ 200 IU/mL，高精度检测其检测下限已可达 10 IU/mL 以下，现中国国内常用的高灵敏度检测下限多为 20 IU/mL，对于已经接受 NAs 治疗且治疗时间大于 24 周的慢性乙肝患者，使用该种高灵敏度方法检测其 HBV DNA大于检测下限，可以认为应答不佳或部分病毒学应答。因此当 HBV DNA 检测技术不断提升、HBV DNA 检测下限下降，仅谈论低病毒血症或许不足以描述低水平 HBV DNA 对 HBV 感染患者肝脏病理生理的长期影响。依据指南对乙肝治疗最大限度抑制病毒的目标，临床探讨乙肝治疗应将目标投向更低限度的 HBV DNA 水平。研究亦发现这些处于低病毒血症状态的患者其 HBV DNA 水平多为 20 ～ 200 IU/mL，远低于低病毒血症定义的 2 000 IU/mL。因此对比低病毒血症，这些患者更适合描述为极低病毒血症( very low-level viremia，VLLV) 患者。但目前尚无更多研究探讨极低病毒血症患者在肝纤维化进展、肝功能失代偿、肝癌发生率、总生存率等方面的影响。

低病毒血症对慢乙肝患者的病理生理影响是否可以涵盖极低病毒血症带来的影响? 不同的低水平 HBV DNA 检测下限之间有无临床意义? 我们是否应该无尽地追求更低的 HBV DNA 检测水平? 通过一线药物治疗发生的低病毒血症与自然状态下取得的低病毒血症在病毒学、免疫学和临床结局间有无差别? 除了现有的 NAs 间的相互转换，干扰素在减少低病毒血症方面有无价值? 总之，目前尚需要更多研究来探索 NAs 经治未获得完全，病毒应答而存在 VLLV 的 CHB 患者其不同 HBV DNA 水平对于 HBV 慢性感染患者的肝脏及生存率远期影响，为临床医生治疗及治疗后监测乙肝患者提供科学依据。