聚焦NOAC，除了药物成分我们还应关注什么？

导语：面对低生物利用度和高变异药物，我们做了什么？

众所周知，预防卒中对房颤患者至关重要，而抗凝是预防卒中的“基石”治疗手段。

达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，因其更优的获益、固定剂量用药、无需常规凝血监测、药物相互作用少等优点，日渐获得临床青睐，其也成为了国内抗凝血药物仿制药研发领域的热点。

但是，达比加群有低生物利用度和高变异特点，使得原研达比加群酯胶囊在制备工艺上有着非常高的质控要求，那么究竟怎样的制剂工艺才能使达比加群给患者带来最大获益呢？

今天我们有幸邀请到了山东中医药大学附属医院的陆峰教授，来为我们揭开达比加群制剂工艺的秘密。

如何克服亲水性难题？前体药物发挥大功效

“在国内，不论是医生还是药师，会更多关注药物成分本身，对于制剂的关注还有些欠缺，但是一个药物真正的定义应该是成分加制剂，而对药物制剂特性的理解，也可以帮助医生在临床中更好地应用药物。”陆峰教授首先说到。

谈到达比加群的特性时，陆峰教授还指出，药物分子在进入人体后必须穿过肠道屏障，才能被吸收到血液中，分子需要具有中性电荷和亲脂性才能通过被动扩散穿过细胞膜，但是达比加群的亲水性、两性离子特点恰恰不利于其在肠道的吸收，因此开发了达比加群的前体药物——达比加群酯。

“达比加群酯的胃肠道渗透性要明显优于达比加群，只有在口服后转化为达比加群才能发挥抗凝血酶的作用。达比加群酯本身并没有活性，其两个极性末端分别被一个化学帽所隐藏，这使得药物可以通过细胞膜渗透。在达比加群酯吸收过程中，这些化学帽会被体内破坏键的酶所除去，因此进入血液的只有达比加群。”陆峰教授进一步解释到，“这就产生了一个很有意思的现象——化学帽使进入肠道的只有达比加群酯，不产生任何抗凝活性，但转化之后就变成了达比加群，达比加群酯就不复存在了。”

陆峰教授还特别强调，达比加群酯转化为达比加群依赖分布在全身的酯酶，这种酯酶并非是单一的肝脏氧化还原酶，其在血浆中也存在。因此达比加群酯的转化对肝脏的依赖作用不大，肝毒性相对也就很小，这也是达比加群酯的突出特点。

此外，达比加群酯的吸收很容易受到胃肠道pH值的影响，只有在pH小于3.0的时候才有利于其溶解扩散。经过对达比加群酯不同类型的胶囊壳和酸含量长达5年的探索，最终确定甲磺酸达比加群酯胶囊可以提供最稳定和可靠的达比加群水平。因此该药物还有一个特点就是利用甲磺酸和达比加群酯进行结合，构成甲磺酸达比加群酯，为达比加群酯的溶解吸收创造了最佳的微酸环境。

“因此，药物本身的双化学帽、前体结构、很小的肝毒性以及甲磺酸的耦合化学物等制剂特点，克服了原药本身水溶性的缺陷，保证了达比加群从肠道到血液的吸收。”陆峰教授总结说到。

除了需要克服水溶性这个难题，达比加群在制剂工艺方面还要应对哪些挑战呢？

优化pH值、提高生物利用度及药物稳定性，秘密在哪？

虽然甲磺酸达比加群酯在酸性环境中具有最佳溶解性，但是由于各种因素的影响，胃酸环境很难保持稳定性。且达比加群酯的绝对生物利用度很低、变异度很大，这就决定了对原研药物制剂工艺本身进行更进一步的优化的必要性。

那么应该如何解决由于胃部pH值不稳定、生物利用度低以及变异度大而影响药物功效发挥的问题呢？陆峰教授道出了达比加群的两个保护结构。

“第一个保护结构就是酒石酸核心工艺，其有效成分是外层的达比加群酯，向内有一层水溶性隔膜，核心为酒石酸。服用达比加群酯后，胶囊溶解，胃液渗入并溶解酒石酸核心，后者可以生成一个独立酸性微环境。这样可以促进药物成分的溶解和吸收，确保不受不同胃部 pH 值的影响。”陆峰教授谈到。

第二个保护结构，就是特殊的羟丙甲纤维素（HPMC）胶囊壳：“它和传统明胶胶囊壳的区别，一是HPMC胶囊壳原料来源于植物，能够满足各种宗教及饮食习惯人群的需求，二是HPMC胶囊壳含水量非常低，在低湿度的情况下也不容易碎裂，有着很强的化学稳定性。目前对于一些制剂要求很高的药物，都需要考虑使用HPMC胶囊壳。而且HPMC胶囊壳的供应商少，成本较高。”

而面对一个低生物利用度以及高变异的药物，酒石酸内核和HPMC胶囊壳就构成了双重保护结构，一方面酒石酸创造的酸性环境可以保证药物在内部吸收完全透彻，如在胃肠道内比较快地被吸收和溶解，另一方面HPMC胶囊壳可以限制药物吸收入血转化为抗凝活性的时间，不至于让药物吸收入血的速度过快，从而减少出血风险。

“达比加群酯在上市过程中也做了很多相关研究，药物在低湿度的环境下生产，以及专门设计的包装确保产品不受潮，防止在运输储存过程中降解。”陆峰教授还进一步提醒到，“临床医生和临床药师都要注意达比加群酯的产品说明书，里面特别强调了胶囊的取出操作，不同于一般的从背部直接推出胶囊，达比加群酯应该沿着穿孔线从泡罩卡上撕下一个泡罩，撕开背衬箔，并取出胶囊，以最好地保护胶囊。”

值得注意的是，胃部酸性环境还受到其他因素的影响，这也是用药时不得不考虑的一点。

面对临床PPI等多药物联用，如何保证生物利用度？

目前临床使用抗凝药物的大多数都是老年患者，而老年患者通常会同时服用多种药物，其中就包括对胃部酸性环境影响很大的质子泵抑制剂（PPI），同时老年人本身胃部pH也较年轻人高，这是否会影响达比加群的疗效呢？

对此，陆峰教授首先指出，不同于普通的心血管慢病药物，如降压、降脂药物，这些药物的生物利用度、溶出速度发生微小甚至较大的变化，对于长期或终生疾病控制的影响可以忽略不计。但是抗凝药物对于凝血酶的抑制、血栓的防治作用要求是立竿见影的，因为血栓最快10秒就可以形成。药物抗凝活性发生很小的变化，可能会产生较大的临床影响。因此，服用食物和PPI等药物对抗凝药物的影响很重要。

“PPI减少胃酸产生，因此可以增加胃部的pH值，而胃部的pH值增加则很有可能会影响达比加群酯的生物利用度。但是达比加群酯有两个技术壁垒，即酒石酸内核和HPMC胶囊壳，这也是仿制药和原研药差别很大的地方。”

陆峰教授特别强调，这种特殊的工艺对产品的疗效、安全性以及稳定性在患者群体中所体现的价值也得到了上市前/上市后大型随机对照试验（RCT）及大量真实世界研究的证实。目前原研达比加群酯在广泛的患者群体中均有充分的研究，包括老年、肾功能不全、中度肝功能不全、合并用药等患者，其中包含了合用或未合用PPI的患者^[1-8]。达比加群酯的有效性和安全性在不同患者人群中得到了相同结果的验证。这确保了原研达比加群酯临床效果的一致性和可靠性。

另外，去年发表的一项日本研究^[8]发现，即使在标准空腹条件下与原研达比加群酯生物等效的达比加群酯片剂，在PPI预处理情况下，其生物利用度下降70%。在生物等效性都不具备的前提下，人体等效性可能会更差。因此不同工艺的制剂，在不同的患者群体中，对于生物利用度的影响可能相当大，值得我们警惕。

陆峰 教授

临床医学博士、主任医师、博士研究生导师；山东中医药大学附属医院/山东省中医院心血管病一科主任；中华中医药学会心血管病分会常务委员；中国中西医结合学会心血管病专业委员会委员；山东中西医结合学会高血压血管病专业委员会主任委员；山东省卒中学会中青年专家委员会副主任委员；山东省医师协会心电生理和起搏专业委员会房颤及心源性卒中防治分会副主任委员；擅长心房颤动、冠状动脉疾病、脑卒中介入治疗围术期或合并出血、手术、妊娠等复杂血栓疾病的抗栓管理；获得山东省科技进步一等奖1项、二等奖2项和三等奖1项。

参考文献：

1. Pradaxa SPC, 2020

2. Stangier J et al. Clin Pharmacokinet 2008;47:47–59
3. Stangier J et al. Clin Pharmacokinet 2010;49:259–268

4. Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2008;48:1411–1419
5. Heidbuchel H et al. Europace 2015;17:1467–1507

6. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-1151

7. Steffel J, et al. Eur Heart J. 2018 Apr 21;39(16):1330-1393.

8. Akiko Harada,et al. Am J CardiovascDrugs . 2020 Jun;20(3):249-258.