帕金森病及治疗药物特点

帕金森病（PD）患者药物治疗的特殊性

帕金森病（PD）是一种常见的中老年神经退行性疾病[1]，先后或同时表现出运动症状和非运动症状，且随着时间的推移而渐进性加重。药物治疗是帕金森病主要的治疗方法，基于PD疾病的特点，其药物治疗也具有一定的特殊性：

1. 随着疾病的进展，多巴胺能药物改善运动症状(“开期”)且无异动症的治疗窗会逐渐变窄，更容易出现运动并发症（“关期”或异动症等）[2]。

图1 药物剂量、“关期”、异动症随时间的关系

2. 脉冲样刺激加剧运动并发症的发生，提倡持续多巴胺能刺激(CDS)

左旋多巴（LD）给药带来的脉冲样刺激，会加剧运动并发症的发生（图2）。

随着疾病进展，中晚期帕金森病患者黑质-纹状体多巴胺能神经元丢失，对多巴胺再摄取和存储的能力下降。并且LD的半衰期很短，为1-1.5小时，因此，给药后LD的血药浓度波动明显，进而导致大脑内突触间隙的多巴胺水平波动剧烈，对突触后多巴胺受体造成脉冲样刺激，从而导致运动并发症的出现[3, 4]。

图2左旋多巴相关运动波动。PD早期与晚期血浆、脑内多巴胺水平对运动症状的影响

●“关期”（运动波动）是PD最常见，也是疾病进展出现最早的运动并发症[5]。一次LD给药初期及剂末时，血浆LD浓度较低，未达到“治疗剂量”，患者处于“关期”。

●异动症是PD常见的且较为严重的运动并发症，不同给药剂量血浆LD水平不同，发生异动症的情况不同（图3）[6]：

○在最高剂量（A）时，血浆LD浓度高于治疗窗，则出现剂峰异动

○在最低剂量（C）时，血浆LD浓度低于治疗窗，以双相异动为主

只有在合适的剂量（B）时，血浆LD浓度较长时间处于治疗窗，能拥有较长的开期。可见，稳定的药物浓度有助于减少异动症的发生，提倡持续多巴胺能刺激(CDS)以避免运动并发症[7]。

图3 不同剂量LD发生异动症情况比较

3. 血脑屏障由脑微血管内皮细胞，连续的基底膜、紧密连接，以及星形胶质细胞足部组成，分离血液与脑实质[8]。随着年龄增长，血脑屏障的组成和功能改变[9]。

在抗PD药物中，左旋多巴、普拉克索等均依赖于血脑屏障的主动转运，同时，还可以通过被动渗透的机制通过血脑屏障[10]。由于年龄和PD 疾病进展，导致血脑屏障功能的改变，紧密连接破坏，血脑屏障的通透性增加；P-gp(外排蛋白)功能下降，导致中枢神经系统药物的暴露增加；基底膜增厚，药物被动渗透进入脑内的量减少（图4）。综上改变可知，PD患者血脑屏障的改变对药物通过血脑屏障的最终影响具有不可确定性。

因此，血脑屏障组成和功能的改变可能最终影响中枢神经系统药物的暴露，帕金森病患者药物的外周血药浓度并不代表脑内多巴胺的血药浓度（即有效浓度）[8]。 图4 血脑屏障功能的改变影响中枢神经系统药物暴露

4. PD患者药物相互作用风险更高

PD患者药物相互作用风险更高主要与以下几方面相关[10]：

●PD患者多为老年患者，老年患者由于药物敏感性增加或与年龄相关的药代动力学变化而导致发生药物不良反应的风险更大。

●PD患者经常合并使用多种药物，如左旋多巴、多巴胺激动剂、抗胆碱能药、精神类药物及其他合并症药物，超过50%的患者服用至少2种抗帕金森病药物，并且因为其它高血压、高血脂、糖尿病、冠心病等常见慢性疾病而服用多种药物，更大幅度增加了药物相互作用的风险[11]。

●PD患者常合并精神疾病，如抑郁、焦虑、精神病等，可能会同服精神类药物，与精神类药物的药代动力学相互作用涉及主要药物代谢酶（如：细胞色素P450单加氧酶和/或尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶）活性的变化，血药浓度的变化可能增加药物相互作用的风险。

5. PD患者治疗中，将原研药替换为仿制药，存在不确定性

由于PD疾病的特殊性，包括随疾病进展治疗窗变窄、对稳定多巴胺能药物浓度的高需求、血脑屏障功能的改变以及发生药物相互作用的高风险，都使其对抗PD药物有更高的要求。原研药和仿制药在药物原料、生产工艺、药物特性、相关研究及临床效果等方面存在不同，这些有可能会影响在PD患者治疗中的疗效与安全性。因此，在PD患者药物治疗中，使用仿制药来替换原研药时可能会存在较多的不确定性。

图5 原研药与仿制药的异同[12]

●辅料：国家对仿制药辅料未作明确规定，不同厂家药用辅料差异较大，对药物疗效、安全性有着重要影响，有些赋形剂已知会引起过敏反应甚至不耐受[10, 13]

●生产工艺：制备工艺、制药设备等均会影响药物最终临床疗效，生产工艺差异等可能会导致杂质的含量、种类之间的差异，药物吸收行为的改变[14]

●血药浓度差异：Ÿ 生物等效性不考虑溶解度随时间的变化，这可能转化为不可比较的疗效[10]；Ÿ 抗PD药物的有效浓度和血液中的药物浓度并不完全等同，生物等效性只能说明血液中药物浓度基本等效，但不能保证疗效等效[4, 15] 

● 受试者：生物等效性实验的人数一般在18-24个、18-40岁健康男性志愿者中进行[10, 15, 16]Ÿ 由于人数较少，容易受到个体差异和其他因素的干扰；Ÿ PD患者病理生理发生变化（如血脑屏障改变，胃肠蠕动校低、吸收改变等），药物代谢动力学和药物效应动力学均发生变化，在健康人群中等效也不能代表在所有人群中都等效。Ÿ 由于仿制药只在健康志愿者中进行了生物等效性研究，在PD患者中药物间的相互作用未知。

帕金森病的治疗药物

从1817年英国James Parkinson医生首次描述帕金森病症状，距今已有200多年的历史，在这200多年中，帕金森病的治疗取得了很多突破与进展，2018年发表在Nature Review的一篇文章对帕金森病的研究历史和治疗进展进行了总结（图6）[17]

目前，已拥有丰富的治疗PD的药物，PD药物使用复杂，不良反应多，以下从药物作用机制、用法用量、不良反应、症状控制、注意事项、禁忌等方面对治疗药物进行总结[1,2,18-21]。

参考文献：

[1] Homayoun H. Ann Intern Med. 2018. 169(5): ITC33-ITC48.

[2] Armstrong MJ, et al. JAMA. 2020 Feb 11;323(6)548-560 .

[3] Magrinelli F, Picelli A, Tocco P, et al. Parkinsons Dis. 2016. 2016: 9832839.

[4] Poewe W, et al.Clin Interv Aging. 2010. 5: 229-38.

[5] Bhidaysiri R,et al. expert rev neurother, 2015,15(11)1285-1297.

[6] Verhagen Metman L, et al.Neurology. 2017. 89(7): e83-e84.

[7] Lv Q, et al.Neurosci Bull. 2013. 29(5): 661-9.

[8] Pan Y, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2018. 135: 62-74.

[9] Erdő F, et al. J Cereb Blood Flow Metab. 2017. 37(1): 4-24.

[10] Go CL, et al. Parkinsonism Relat Disord, 2011,17(5)308-312.

[11] Fleisher JE, et al. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013;13(10): 382.

[12] Paveliu MS, et al. Maedica (Buchar). 2011 Jan;6(1)_52-8 .

[13] 蔡仲曦, 等. 上海医药. 2017; 38(5)3-6,14 .

[14] 曾俊芬, 宋金春. 医药导报,2019,38(7)884-887 .

[15] 田晶. 中国药店,2014,(20)12-13 .

[16] Heaney DC, et al.Lancet Neurol. 2007. 6(5): 465-8.

[17] Charvin D, et al. Nat Rev Drug Discov. 2018. 17(11): 844.

[18] Seppi K, et al.. Mov Disord. 2019. 34(2): 180-198.

[19] Fox SH, et al. Mov Disord. 2018;33(8):1248-1266. 

[20] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志, 2014 (6): 428-433.

[21] 产品说明书.