肝癌一线治疗新选择，多纳非尼树立肝癌靶向治疗新标准
2021年6月9日，国家药品监督管理局宣布，苏州泽璟生物制药股份有限公司自主研发的1类新药甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®）正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者（图1）。
图1 国家药监局官网截图
肝癌肆虐中国，良药有限，
每年40万的新发患者亟待新药
众所周知，我国是肝癌大国，肝癌也常被戏谑地称为“中国特色癌”。一方面是我国肝癌的发病量和死亡数约占全球的半壁江山，来自GLOBOCAN 2020的最新数据显示，中国肝癌新发病例达到41万人，死亡人数高达39.1万人[1]。
另一方面，我们的国家有着非常明确而独特的肝癌高危因素，肝炎。病毒性肝炎是中国肝癌最大的高危因素[2]，大约有70%的肝癌由乙肝发展而来，另外还有20%因丙肝感染导致，只有不到10%的肝癌患者完全没有病毒性肝炎史。
肝癌的发病隐匿，一般有了症状，即进入晚期。在中国，约85%的肝癌患者处于中晚期阶段，这些患者错过了手术治疗的最佳时机，介入治疗效果也有限，药物治疗成为延长生命的主要手段，只有约10%的人可以在确诊后活过5年[3]。
早在2007年，索拉非尼获批首个肝癌治疗靶向药，稍微扼住晚期肝癌的嚣张气焰。但索拉非尼疗效有限，统计显示其有效率极低，有效时间不超过3个月。肝癌患者面临严峻的防治形势，亟待新的药物和治疗方式，多纳非尼应运而生。
有药才有武器，创造历史，
既优秀又合适
1、多纳非尼为中国肝癌患者带来长期生存获益
(1)总生存期（OS）胜出，活得更久有保障
晚期肿瘤患者获得长生存，是临床医生和患者共同努力的最终目标，因此OS被视为“金标准”。多纳非尼能较索拉非尼显著延长OS，我们看到在用药早期，两药的OS曲线就处于分开趋势；而随着随访时间延长，曲线越来越趋向于平坦，这预示着对多纳非尼有反应的患者，生存获益越明显（图2）。
特别的是，对基线没有门静脉侵犯和/或肝外转移患者，多纳非尼的中位OS较索拉非尼延长了整整半年（21.7 vs 15.6个月），死亡风险下降35%。也就是说，基线无门静脉侵犯和/或肝外转移的群体，将能从多纳非尼治疗中更多的获益，总体实际生存时间将延长很多。
图2 多纳非尼较索拉非尼明显改善长期预后（OS）
(2)疾病缓解更深更长，给患者带来新的治疗希望
每次随访时，医生会根据影像学改变等情况，判断治疗的最佳疗效，由此来确定药物短期内的疗效。
与索拉非尼相比，多纳非尼的ORR及DCR均有改善，特别是24周的DCR为20.7% vs 15.7%（图3）；这表明，接受多纳非尼短时间内，可有更多患者的病灶明显缩小，达到客观缓解标准；或控制在稳定的水平。
后续分析表明，24周DCR与总生存的获益有关。我国是肝癌大国，患者基数水平大，5%的提升，实际的获益人群则非常可观了。此外，无进展生存期（PFS）在多纳非尼组也有一定的改善。
图3 多纳非尼比较索拉非尼的客观缓解率、疾病控制率和生存率
2、安全性有保障，实现真正“双赢”可控的安全性能很好的提高患者依从性。服药后不良反应少，患者自然愿意继续使用。与药物相关的3级及以上不良事件，多纳非尼组和索拉非尼组的发生率分别为38% vs 50%，表明多纳非尼发生药物相关不良事件率更低，安全性更有保障。良好的依从性，为治疗的可持续性保驾护航。
量身定制，方案接地气，
更适合中国患者
ZGDH3研究完全由我国学者自主设计，更能代表中国临床实践，结果能广泛适用于中国患者群体。这项研究纳入我国37家肿瘤中心的668例受试者中，是迄今为止晚期肝癌一线治疗入组国人患者数目最多的研究。我国肝癌患者群体更加复杂，这与欧美国家明显不同，如乙型肝炎病毒感染相关HCC的比例高，多数合并有肝炎、肝硬化等基础疾病，肝功能差等等。这些复杂的因素，加剧了我国肝癌治疗难、效果差的难题。
ZGDH3纳入的患者，90%伴有乙肝感染、87%处于肝功能C期、73%伴有门静脉侵犯和/或肝外转移。其中ECOG PS评分为1分和Child-Pugh B级比例较高，这是中国整体患者的“缩影”。而多纳非尼正是在这样具有代表性的人群中展示出生存获益，这为我国晚期HCC患者提供了一种新的治疗选择。
权威指南力荐，
树立一线肝癌治疗新标准
一线治疗是晚期HCC确诊后应用的第一个全身治疗方案，是决定患者总生存和影响后续治疗效果的最关键方案。因为越到治疗后线，历经多次疾病进展，患者的一般情况和体力状况往往变差，可选标准治疗方案也越来越少，效果变得不理想。因此，患者和家人对一线治疗方案也颇为关注，期待在一线用上疗效最佳的手段。
基于ZGDH3研究的优良结果，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》，将多纳非尼纳入晚期HCC一线治疗的I级专家推荐药物。也就是说，多纳非尼已被推荐用于HCC的一线标准治疗，成为中国晚期HCC一线治疗的优选靶向新药。
获国内外一致认可，加速上市进程
2020年5月，在 ASCO 2020年会上，多纳非尼走出国门，其研究结果以口头报告形式发布，获得全球肿瘤学界的广泛关注和认可。
2020年底，被我国肿瘤界权威学术组织CSCO的《原发性肝癌指南》列为晚期HCC治疗的标准一线首选药。
2021年6月9日，获得国家药品监督管理局批准上市。
2021年6月12日，多纳非尼正式面向全国各医院和DTP药房供药、复旦大学附属中山医院、东方肝胆外科医院、中山大学肿瘤防治中心、东南大学附属中大医院、北京大学第一医院、树兰（杭州）医院等多家医院同步开出首批处方单，标志着多纳非尼已正式开始惠及中国患者。
2021年6月30日，多纳非尼Ⅲ期临床研究于国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）上全文正式发表。
再创辉煌，国产新药
为我国肝癌患者带来新的治疗选择
国产创新药多纳非尼，其临床试验由我国学者自主设计，在国人中开展，为中国肝癌患者带来“中国方案”。作为1类创新药的获批上市，让医生和患者有机会选择更适合中国患者的药物，对我国肝癌治疗有很大意义。
如果多纳非尼可以早几年上市，想必现在已经造福了许多的中国肝癌患者。
如果中国肝癌患者从现在开始用上多纳非尼，未来也将有更大可能获得更长和更有质量的生命！
治愈癌症，或仍是梦想，但我们等待梦想能够照进现实的那天，我们更期盼更多创新药能够问世，有了它们，医生就有了更先进的救命武器，患者也有了更多延续生命的希望。
如今，肝癌的治疗手段如雨后春笋般涌现，这场与肝癌的博弈，我们比任何时候都更有可能取得胜利。
参考文献：
[1] IARC. China Fact Sheet (2020).
[2] 叶家才,崔书中,巴明臣. 原发性肝癌的流行病学特征及其危险因素[J].{H}实用医学杂志,2008,(10):1839-1841.
[3] 李冲，老年原发性肝癌患者临床病理特点及治疗预后分析，2013，第三军医大学.
[4]Qin S, Bi F, Gu S, et al. Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial. Journal of Clinical Oncology. 2021; doi: 10.1200/JCO.21.00163. Online ahead of print.
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