乙肝特殊人群的抗病毒治疗问答

记者问：*教授，目前来说我国慢乙肝患者长期抗病毒治疗最关注的几个问题是什么呢？

**医生：我国当下仍有非常庞大的慢性乙型肝炎患者群体，1998年拉米夫定（LAM）上市以来，有一部分的人开始了慢乙肝抗病毒治疗，随着时间推移，患者的老龄化逐渐加重，合并症的不断增多，对这类特殊人群的治疗上临床医生在抗病毒治疗的过程中对疗效和安全性提出了更高的要求，不仅兼顾疗效、耐药性还需要关注骨、肾安全性，这几个问题也是患者最关注的几个问题，合理选择或换用对患者最适合的抗病毒药物将成为慢性乙型肝炎治疗的重要决策点。

记者问：您觉得应该如何避免患者耐药呢？有没有什么专业的推荐呢？

**医生：最新的2019年中国指南推荐初治患者首选强效低耐药药物丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦、恩替卡韦（TAF、TDF、ETV）或聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗，不建议选用阿德福韦酯（ADV）或拉米夫定（LAM）；正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物。有口服核苷类（NA）经治史的患者应首选富马酸替诺福韦（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF），不推荐使用恩替卡韦（ETV）。鉴于我国慢乙肝患者的治疗史复杂，拉米夫定（LAM）经治人群庞大，初治患者预存耐药等问题，无论是初治还是经治患者，选择丙酚替诺福韦（TAF）或者替诺福韦（TDF）这一低耐药风险药物或许是更好的选择。

记者问：那如果患者已经出现耐药，特别是多药耐药应该怎么治疗呢？

**医生：有体外实验证实，丙酚替诺福韦（TAF）对带有其他口服核苷类药物耐药突变的HBV毒株具有高活性。多项研究都表示富马酸替诺福韦（TDF）在恩替卡韦（ETV）或阿德福韦酯（ADV）耐药患者中的疗效良好富马酸替诺福韦（TDF）单药治疗，也可以维持高病毒学应答率，随着时间推移，患者的病毒学应答率显著提高。

另外我们也得注意长期使用TDF治疗，虽然能很好的控制多药耐药的患者的病毒情况，但是对于肾脏和骨骼还是有一定影响。刚刚我们也说到，考虑到LAM暴露史、LAM耐药、治疗史不明、预存耐药等因素均会增加恩替卡韦（ETV）耐药风险，影响抗病毒治疗效果，临床需谨慎选择治疗方案。指南也说明：初治及经治患者均应该选择耐药屏障高、耐药风险更低的药物，如丙酚替诺福韦（TAF）或富马酸替诺福韦（TDF）进行治疗，对于有预存耐药的初治患者，丙酚替诺福韦（TAF）或富马酸替诺福韦（TDF）的抗病毒效果优于恩替卡韦（ETV），或为更优选择。因此，无论是初治还是经治患者，丙酚替诺福韦（TAF）都或为更优的抗病毒治疗选择。

其实很多时候我们不能等到患者出现了耐药在进行处理，我们得更早的去进行调整，而且有非常多的患者处于应答不佳的状态。

记者问：那遇到应答不佳的患者，您是如何处理的呢？

**医生：首先，我们肯定在最初的治疗上就应该选择指南推荐的强效，低耐药的一线推荐的药物，避免出现耐药和应答不佳。其实本次指南最大的亮点也体现在抗病毒治疗的适应症拓宽，对此我多说几句，现在我们可以依据血清ＨＢＶＤＮＡ、ＡＬＴ水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险，决定是否需要启动抗病毒治疗；动态评估比单次检测更有临床意义。血清ＨＢＶＤＮＡ阳性的慢性ＨＢＶ感染者，若其ＡＬＴ持续异常（＞ＵＬＮ）且排除其他原因导致的ＡＬＴ升高，建议抗病毒治疗。

存在肝硬化的客观依据，不论ＡＬＴ和ＨＢｅＡｇ状态，只要可检测到ＨＢＶＤＮＡ，均应进行积极的抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化者，若ＨＢＶＤＮＡ检测不到但ＨＢｓＡｇ阳性，建议抗病毒治疗。血清ＨＢＶＤＮＡ阳性、ＡＬＴ正常患者，如有以下情形之一，则疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗：（１）肝组织学存在明显的肝脏炎症（≥Ｇ２）或纤维化（≥Ｓ２）；（２）ＡＬＴ持续正常（每３个月检查１次，持续１２个月），但有肝硬化／肝癌家族史且年龄＞３０岁；（３）ＡＬＴ持续正常（每３个月检查１次，持续１２个月），无肝硬化／肝癌家族史但年龄＞３０岁，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；

（４）有ＨＢＶ相关的肝外表现（肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等）。

适应症的拓宽也意味着更多人群要接受治疗，所以避免出现药物应答不佳也尤为重要。如果患者出现了应答不佳我们也不必慌张，指南也给了我们非常明确的指导意见。

1）ＣＨＢ患者：采用ＥＴＶ、ＴＤＦ或ＴＡＦ治疗４８周，若ＨＢＶＤＮＡ＞２ ×１０３ＩＵ／ｍｌ，排除依从性和检测误差后，可调整ＮＡｓ治疗方案（采用ＥＴＶ者换用ＴＤＦ或ＴＡＦ［１６２－１６３］，采用ＴＤＦ或ＴＡＦ者换用ＥＴＶ，或２种药物联合使用）。也可以联合Ｐｅｇ－ＩＦＮ－ α治疗。

2）乙型肝炎肝硬化患者：采用ＥＴＶ、ＴＤＦ或ＴＡＦ治疗２４周，若ＨＢＶＤＮＡ＞２ ×１０３ＩＵ／ｍｌ，排除依从性和检测误差后，建议调整ＮＡｓ治疗方案（采用ＥＴＶ者可改用ＴＤＦ或ＴＡＦ，采用ＴＤＦ或ＴＡＦ者可改用ＥＴＶ），或２种药物联合使用（ＥＴＶ联用ＴＤＦ或ＴＡＦ）。

记者问：刚才您也提到了如果有骨肾安全性，用药选择也不太一样，那基于现在的研究数据如何给这一类患者优选治疗方案呢？

**医生：当然，国内外多个权威慢乙肝指南均将存在或伴有肾功能损伤/骨病高危风险的患者列为“特殊人群”，对抗病毒治疗专门提出推荐意见，例如欧洲肝脏研究协会（EASL）2017版指南就建议，存在骨肾安全性风险的口服核苷类药物初治慢乙肝患者优选丙酚替诺福韦（TAF）或恩替卡韦（ETV），TDF经治患者应换用丙酚替诺福韦（TAF）或恩替卡韦（ETV），且先前暴露于口服核苷类药物的患者应优选丙酚替诺福韦（TAF）

我们差不多也都梳理了常见的几类乙肝特殊人群的抗病毒治疗的选择，主要还是围绕在丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦、恩替卡韦（TAF、TDF、ETV）这三种一线药物的选择上，总而言之，最新的2019年中国指南推荐强效低耐药药物丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦、恩替卡韦（TAF、TDF、ETV）这三种一线药物，在治疗不同类型患者的时候，我们要个体多方面考量，三个药品也各有侧重点，我们应该给与患者最适合的治疗。

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