孤独症儿童药物干预结合标准支持治疗显著改善核心症状和体征:单中心回顾 性病例系列研究(拔萃)

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摘要

目的:孤独症谱系障碍(ASD)     是一种具有高度异质性、且无明确共同病因的神经发育障有障碍。种药物、特别是利培酮和阿立哌唑,被批准用于治疗ASD 儿童伴发的挑战性行为。利培酮和阿立哌唑是目前美国舍品药品管理(局FDA) 分别推荐用千5岁和6岁及以上ASD儿童的治疗方法。本研究词查了更年幼患者( 4岁)使用这些药物的清况。

患者和方法:该回顾性病例系列研究纳入在迪拜儿童神经诊所和康复中心治疗的18名ASD儿 重(平均年龄5.7岁)。这

些患者在4岁及以上开始使用利培酮或阿立哌唑治疗,所有患者都表现出有挑战性的行为,需要用利培酮或阿立哌唑进行药物干预。

结果: 所有18名儿窟的ASD核心体 征 和 症状均有客观改善。根据儿蛮孤独症评定岊2-表标准测试 (CARS2-ST) 和临床

总体印象 (CGI)代表,44%病例显著改善,56%病例完全缓解(症状轻微或无症状)。

结论:该研究结果表明,长期服用抗精神病药物与标准的支持治疗相结合,对年龄较小的ASD儿窐核心症状和共病症状的治疗具有良好的耐受性和有效性。这是第一份提出可完全缓解ASD核心体征和症状的治疗方法的报告。尽管报告结果表明ASD治疗取得了显著改善或完全缓解的良好效果,但药物干预应被视为与标准支持疗法相结合的多组分于一预部的分。需开展双盲、安慰剂对照研究来进一步验证这些结果。

要点概述

• ASD是 —种 慢性神经发育障碍,其患病率在世界范围内呈上升趋势。

· 虽然孤独症与其他神经精神疾病有许多共同的症状和体征,但目前还没有 FDA批准的药物治疗其核心症状。

• FDA批 准的药物治疗目前仅 用于治 疗 5 岁及以上ASD儿童的另激惹和严重行为问题。

· 该研究中,抗精 神病药 物结合标 准支持 疗法,无论是否联用 注意缺陷 多动症 (ADHD) 药物 ,均可显 著改善ASD的 核心 症状。

· 本研究观察 到 56 % 的 患 者 ASD核心症状完全 消失 ,这在医学文献中是前所未有的 。

· 每 例患者的 剂虽 优化和 长期使用是解 决 核 心症状和体征的 关键。

· 对千ASD儿 童核心 症状及伴发的行 为问题,在考虑 进— 步优化药物治疗时,必须根据具体情况权衡潜在的获益和风险。

孤独症谱系障碍(ASD) 是一种复杂的神经发育障碍,具有高度异质性。2013年, 《精神障碍诊断和统计手册》第5版 (DSM-5)  将之前四个独立的孤独症分类均归为“孤独症谱系障碍",包括孤独   症、阿斯伯格症、重年瓦解性障碍和未区分的广泛  性发育障碍。虽然ASD的症状可在 2岁之前出现,但通常在2-3岁之间表现得更明显。ASD患者都 有其独特的表现,但核心症状为社交和交流障碍以及重复 刻板行为。这些症状具有普遍性,无论文化、人  种、种族或社会经济如何。所有ASD儿童在发展社 交、语言和行为技能方面存在困难。因此,行为治 疗的早期干预为这些儿童提供了最好的机会,以支 持其健康发展,并可获益终生。 必要时可进行药物干预,作为辅助手段来支持患者的日 常活动功能, 并治疗伴发的易激惹和困难行为。

遗憾的是,目前循证药物治疗方法仅限于治疗和控制具有挑战性的行为。利培酮和阿立哌唑分别千2006年和2009年获FDA批准治疗ASD相关的男激惹症状,使用利培酮和阿立眽嗤的推荐年龄分别5为岁 和6岁以上。在随机对照试验中,利 培酮和阿立眽陛可改善ASD儿童的易激惹和激越。大多数ASD儿童使 用这些药物后挑战性行为有所改善,如易激惹、激越、攻击性、自伤和破坏性行为等。这两种药物均为非典型抗精神病药物,可能导致镇静、体重增加和代谢紊乱等副作用,因此需要专科医生进行密切随访和监测。

 患者和方法

这是一项回顾性病例系列报告,纳入2017-2020 年间千迪拜儿童神经诊所和康复中心就诊的18例ASD 伴行为问题的 4岁儿壅患者,其中8例 (44%) 接受利培酮治疗,10例 (56%) 接受阿立哌唑治疗。利培酮起始剂量为每晚0.25 mg口服,每1-2周滴定1 次,直至达到早2 mg、晚0.5 mg的录大剂最或录大耐受剂呈;阿立哌唑起始剂呈为每晚l mg, 每1-2周滴定1次,直 至达到每晚15 mg的最大剂量或最大耐受剂噩。如果患者对利培酮没有反应,则转换为阿立哌唑治疗,反之亦然。

当患者可耐受利培酮或阿立哌唑,没有出现副作用,且CG目评分逐渐改善至1或2分时, 则继续服用该药物。如果CG曰评分稳定在2分或更高,或患者开始体重增加,并且仍然表现出多动症或注意力不足,则应添加眽醋甲牵或托莫西汀,以改 善CGl-1评分,提高注意力,控制体重过度增加。

强烈建议所有患者继续标准的支持治疗,如应 用行为分析 (ABA) 治疗、 言语 治疗和作业治疗。如患者家庭负担不起这些治疗,该中心则向父母和照  顾者提供实际支持和指导。强烈鼓励所有父母和照 料者通过参加托儿所等集体组织,最大限度地给予 孩子社交互动的机会,并强烈建议在适用的惜况下 限制孩子的屏器使用时间。

结果

本研究共纳入18例ASD患者,其中男 14例,女4 例,男女比例为3.5:1。患者年龄范围 4-10岁,平均5.7岁。疗程6-43个月, 平均18.3个月。治疗有效性的判定基于 CGl-1评分自基线的变化、CARS2-ST重新评估、家庭报告和治疗医生的临床观察。

总的来说, 10/ 18 (56%)患者的CGl-1评分为1,使用 CARS2-ST重新评估时,ASD症状轻傥、甚至没有(即ASD症状完全缓解); 其余8/18 (44%) 患者的CGl-1评分为2,  使用CARS2-ST重新评估时,显示较基线显著改善。该队列治疗前后CG 1 - S和CARS2 - ST平均评分的差异均具有统计学意义(均P<0.001)    ,治疗前后CGI-S评分中位数分别为5分和1分,CARS2-ST评分中位数分别为35分和22分。

在8名接受利培酮治疗的患者中, 5例 ( 62%) 患者的CGl-1评分为1, 在CARS2-ST上重新评估时, ASD 症状轻假或无症状; 其他3例 ( 38%) 患者的CGI-I评分为2, CARS2-ST评估显示较基线时显著改善。2名 (25%)患儿仅服用利培酮,而 不需要任何针对注怠力问题的辅助治疗。

在10名患者接受阿立哌唑治疗的患 者中,6例(60%)患者的CGl-1评分为1,   重复CARS2-ST评估显示为正室; 4例 (40%)患者的CG目评分为2, 重复CARS2-ST评估显示较基线时有显著改善3。名 (30%) 患儿不需要任何辅助治疗来帮助改善注意缺陷。

所有患几的实验室检查结果均在正常范围内, 包括全血计数、电解质、肝酶、肾功能、血脂和糖化血红蛋白。三名患者出现无症状的催乳素水平升高,按儿科内分泌专家的建议进行保守治疗。没有发现任何心脏不良反应。

讨论

孤独症的经济和社会负担巨大,寻找一种能成功治疗ASD的方法成为全球范围内的迫切需求。

本病例系列研究中,在患儿父母或法定监护人同意的前提下,为伴发挑战性行为的ASD儿童患者处方抗精神病药物利培酮或阿立哌唑。研究中逐渐增加药物剂噩,并非仅仅为了控制具有挑战性的行为,同时也针对ASD的核心症状。在研究所在地区, 大多数人负担不起ASD儿盘的全面支持治疗,研究者 则将两种疗法结合起来,即行为疗法(如ABA疗法) 和药物干预(利培酮和阿立哌唑)。由千注意力在学习过程中至关重要,还根据需要添加ADHD药物以进一步增强注意力。

本研究中,虽然利培酮或阿立哌唑开始使用的年龄早千FDA的推荐年龄,但实际 上,利培酮、阿立哌唑和其他精神药物的超适应症使用在临床实践中很常见,且近年来有增加的趋势,尤其是在学龄前儿童ASD的治疗中。 本研究患儿早期起始、长期服用利培酮或阿立哌唑,同时进行标准支持治疗,并根据需要联合眽醋甲凿或托莫西汀以增强注意力,根据CGI-S虽表、CARS2-ST和临床评估,56%的患者在治疗后临床症状显著改善, ASD症状轻傥、甚至没有(即症状缓解)。

其实,利培酮或阿立哌唑用千治疗的精神疾病 与ASD之间有著许多共同特点。最近发表的一项苔萃分析得出结论,ASD患者合并神经精神障碍的几率很高,包括焦虑障碍、抑郁障碍、双相情感障碍和心 境障碍、精神分裂症谱系、自杀行为障碍、注意力  缺陷/多动障碍、以及破坏性冲动控制和行为紊乱, 而这些疾病可能有若共同的脑回路中断或病理学基础。

本研究中患者症状的改善可能是由于以下原因: 在假设所有ASD核 心症状都是神经精神性、需要相同方式治疗的前提下,一经ASD诊断就开始使用利培酮或阿立哌唑,早在4岁时就开始控制具有挑战性的行为,通过缓慢增加药物剂蛊至最大耐受剂量或最大剂量的个体化方案,以达到临床症状显著的目 的。而且,这些药物需要使用数月,以使ASD症状和体征降至晟低,必要时联合ADHD药物。

本研究中观察到的主要副作用包括体重增加、镇静、流涎和男激惹。镇静和流涎主要是在第一次用药时出现的,程度轻微,随著用药的持续而消 失。这可能与非常缓慢的滴定方案有关。只有5名患者 ( 1 7 % ) 出 现体重增加过多、难以控制。

(BMl>25) 而需要进—步干预。

本研究的局限性主要在千样本最小和回顾性数据收集。这些因素可能导致结果的固有偏倚。

结论 

该研究显示,ASD患儿早期和长期服用利培酮或阿立哌唑, 加或不加ADHD药物,并结合标准支持治疗,核心体征和症状在临床和统计学上均可显著改   善(根据CGI量表和CARS2-ST评估)。相当—部分ASD患者可通过这种方式成功治疗、甚至有治愈 可能。早期进行行为疗法和药物治疗为支持ASD儿童正常发育提供了最佳机会。没有一种药物对所有儿童都有效,如果患者对第一次尝试的药物没有反应,

应该尝试使用其他抗精神病药物。虽然本研究结果 表明ASD的核心体征和症状有显著改善,但药物干预 应继续被视为与标准支持疗法相结合的多组分干预 的一部分。在考虑使用药物治疗ASD儿戴的核心症状时,必须根据具体情况权衡潜在的获益和风险。未来应开展双盲、 安慰剂对照研究来验证该研究结果。

声明:本文旨在提供医学健康领域的一般信息,无法代替专业医疗建议、诊断或治疗。文章内容基于当前的医学知识和研究,但医学是一个不断发展的领域,信息可能随时更新,因此建议读者获取最新的医学指导。如果您是患者,请在做出任何健康决策前咨询合格的医疗专业人员。本文中的信息不应作为自我诊断或治疗的依据,紧急医疗情况应立即寻求专业医疗服务;如果您是医务人员,本文内容旨在作为教育和信息更新的资源。在临床实践中应用本文信息时,应结合您的专业判断和患者的具体情况。
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