睾酮补充治疗的获益与禁忌

睾酮补充治疗（TST） TST是治疗典型男性性腺功能减退症的有效方法。那什么情况下适合应用睾酮补充治疗呢？

一、哪些情况适合应用睾酮补充治疗？

关于TST的切点值多参考国外指南。2009年，ISA、ISSAM、EAU、EAA和ASA联合制定的LOH治疗指南认为，血清TT水平若低于8nmol/L(230ng/dl),TST往往能够使患者获益？若血清TT水平处于8~12nmol/L之间，需重复测定血清TT及SHBG水平，并计算FT水平以帮助判断，并在排除其他致病因素与完全知情同意的情况下可以尝试进行TST.目前血清FT水平尚无统一的正常下限值，但一般认为血清FT在225pmol/L（65pg/ml）以下时，是TST的指征。也有共识认为FT低于180pmol/L（52pg/ml）时需要使用TST。

2016年来自EMAS的研究数据认为，对于50岁以上的男性，如果同时具备以下3种情况，应该采用TST:①有血清T缺乏的临床表现；②Bio-T或FT水平低下；③不存在TST禁忌证。该研究将LOH的血清T水平定义为TT在11nmol/L（3.2ng/ml）以下并FT在220pmol/L（64pg/ml）以下，这个切点值与2009年多个学会发布的指南存在轻微差异。最近，国内最新一项尚未发表的多中心、大样本临床研究得出的诊断T缺乏的切点值为：TT<8.89nmol/L（2.86ng/ml）,cFT<210pmol/L，建议作为中国人群雄激素缺乏的实验室诊断切点值。这一切点值的得出，有望为中国人群TST提供重要的参考依据。

值得注意的是，到目前为止还缺乏关于在大样本的60岁以上的LOH人群中进行TST的疗效及风险的随机、安慰剂对照试验；目前的研究存在样本量少、观察时间过短等问题。因此，临床医生必须在充分了解TST的优点和缺点的基础上做出良好的临床判断，同时必须和患者清楚地讨论TST的风险和收益，并使其充分理解与知情后，方可开始TST。治疗开始后，需对患者进行密切随访。

TST的禁忌证

前列腺癌及乳腺癌是TST的禁忌证，且通常被认为是绝对禁忌证。在使用治疗前应该评估患者的前列腺癌风险.其他禁忌证还包括：血细胞比容大于50%；良性前列腺增生引起严重的下尿路症状（IPSS>19分）；未经治疗或控制不佳的充血性心力衰竭及未经治疗的重度睡眠呼吸暂停综合征：有生育需求者。而2015年欧洲泌尿外科学会（EAU）制定的男性性腺功能减退症指南中所列出的睾酮治疗的禁忌证则包括：前列腺癌；PSA>4mg/ml；男性乳腺癌；重度睡眠呼吸暂停综合征；男性不育且积极渴望拥有孩子；血细胞比容＞0.54；由于前列腺增生引起的严重下尿路症状；严重慢性心力衰竭／纽约心脏协会分级N级。



关于TST与前列腺癌的关系，早在2009年ISA、ISSAM、EAU、EAA和ASA联合制定的LOH 指南中就指出，目前尚无结论性的证据表明TST增加前列腺癌及良性前列腺增生的风险，也无证据证明TST能促使亚临床型前列腺癌转换为临床可测性前列腺癌。然而，有明确的证据表明T能刺激局部进展性和转移性前列腺癌的生长。因此45岁以上罹患性腺功能减退症的男性在接受TST前应该咨询TST的潜在风险并严密监测前列腺健康状况以确保安全。对于经过成功治疗的前列腺癌合并性腺功能减退症患者，在无临床及生化复发时，是TST的潜在指征。简而言之，45岁以上患者需要明确前列腺癌的风险，但是目前还没有明确证据支持TST方案可以增加前列腺癌或者前列腺增生的风险。

二、疗效评估

在TST过程中，控制血清T水平的初始目标应该是正常年轻男性参考值的中间水平。

在门诊上，我们每个月都要检测性激素六项并询问患者性功能方面的获益。值得注意的是，补充外源性睾酮可以通过下丘脑垂体性腺轴（HPG）轴的长反馈或者短反馈机制导致睾酮水平的不升反降，当然，即便是出现这种情况，我们在绝大多数患者的治疗经历中发现，睾酮水平即使受到抑制，其治疗效果仍然明显。  

疗效评估包括T缺乏相关症状和体征，如：性欲、性功能、肌肉功能、身体脂肪及骨密度改善情况的评估。如果患者在一个合理的（一般为3-6个月）时间内（性欲、性功能、肌肉功能及身体脂肪在3到6个月内可改善；骨密度的改善则需要2年左右）无明显获益，则应该终止治疗，并再次评估有无其他导致T缺乏症的病因。

根据指南推荐，应当停药适当的时间后检测患者的症状、血清T水平，以判断患者是否自发缓解。

 三、睾酮补充的益处与风险

 睾酮补充的益处

1.骨骼

老年男性雄激素水平降低是其骨质疏松发生的主要原因之一。研究认为对于不同年龄的性腺功能减退症患者，TST均能使其骨密度增加。目前大部分研究都支持TST后骨密度有所改善的结论，该作用主要集中在腰椎和股骨颈，骨密度分别增加3%和2%；治疗后骨密度的增加与治疗前血清T水平呈负相关：治疗前血清T水平低于10.5nmol/L，治疗后骨密度增加3.4%±1.2%；如果治疗前小于7nmol/L，治疗后可以增加5.9%±2.2%。

TST增加骨密度的机制是源于T本身，还是通过转化为E2发挥作用目前尚不十分明确。外源性T可能主要通过减少骨重吸收的方式对老年男性起作用，也不排除通过影响成骨过程发挥作用的可能性。也有报道认为雌激素能够减少骨量流失。

2.肌肉

男性在50岁之前，肌肉量比较稳定，而在50岁之后，瘦体量（LBM或非脂肪成分，FFM）每年大约减少0.4kg。这种与年龄相关的化在男性比女性更加突出。骨骼肌的减少比其他肌肉更明显，四肢远端的骨骼肌比近端减少更明显。

一般认为，TST可以增加LBM，改善肌肉力量。研究发现：TST后FFM 较安慰剂和对照组增加，主要集中在四肢，表现为骨骼肌量增加；荟萃分析发现TST治疗后LBM平均增加1.6kg，比基线值增加2.7%。对于治疗后肌容量增加能否改善肌肉力量和运动能力，目前意见尚不统一，可能与判断标准、检测手段不同等有关。比较一致的观点是，TST后的患者多数主观认为运动功能得到改善，并且与治疗前的血清T基线水平成反比。

3.脂肪

目前比较一致的观点是，TST后内脏脂肪将减少。有文献报道，内脏脂肪增加与血清TT水平降低相关；较低的血清T水平可以预测男性发生中心性肥胖。有研究发现TST后3个月，体重和脂肪的体积明显下降，尤其是躯干和腹部的脂肪，其中一个重要的指标就是腹围缩小。

荟萃分析结果认为，TST可以轻度降低总胆固醇，对LDL-C没有明显影响，对HDL-C和甘油三酯也影响不大，但在血清T基线水平偏高的患者HDL-C会有轻度减低。

4.性功能

T在男性性欲、勃起和射精功能等方面发挥重要作用。T缺乏男性常出现性欲低下、勃起和射精功能障碍，采用TST将有助于改善这些症状。其中，T改善性欲低下的作用强于对ED的作用。TST后6周能显著提高IIEF的评分，至少3个月的TST将显著改善患有ED的性腺功能减退症患者的性交满意度。

T通过中枢神经系统的作用调节性欲，对男性的性欲起决定性作用。性腺功能减退症的青年男性使用TST能增加性欲和性生活频率，对性欲低下的老年男性研究也能提高性欲。目前认为T主要是通过影响海绵体平滑肌舒张和改善静脉闭塞发挥调节勃起功能的作用。

TST改善性功能障碍的程度主要取决于性功能障碍的病因。对罹患性腺功能减退症合并ED且对PDE5抑制剂治疗无效的患者，TST能显著改善患者对PDE5抑制剂的敏感性，但对具有正常血清T水平合并ED患者作用不明显。

5.T与代谢综合征

代谢综合征（MS）是以胰岛素抵抗为核心，以腹型肥胖、糖脂代谢异常和高血压为主要表现的一组临床综合征。越来越多的证据显示：男性T水平下降能导致机体对胰岛素敏感性的降低，发生MS的风险增加。

研究发现，20%~64%的肥胖男性血清TT或FT水平降低。MS和2型糖尿病（DM）与血清低T关系密切，故2型DM患者合并性腺功能减低症推荐检测血清T水平。美国内分泌协会推荐2型DM患者常规检测血清T水平。LOH患者合MS和（或）DM,TST不仅可以增加对胰岛素的敏感性，改善性腺功能减退的临床症状，还可能改善代谢状态。TST有助于调控血糖和血脂，显著降低糖耐量异常的LOH患者的死亡率。

T对心血管的影响非常复杂。目前认为，T对心血管系统产生有益或中性的保护作用。

血清低T水平可以增加心血管事件，而血清正常的TT水平和FT水平能显著降低心血管疾病患者的死亡率。

6.精神心理

性激素的受体主要分布在下丘脑和边缘系统，睾酮以游离的形式穿过血脑屏障，可能通过直接作用于中枢神经系统或者通过调节中枢神经系统的多巴胺通路以及5-羟色胺通路发挥作用。研究认为TST影响男性的精神心理变化。一项随机对照试验发现TST能明显改善男性抑郁症患者的抑郁症状，同时对于认知水平和情绪的改善也有明显的积极作用。

但TST影响精神心理的具体机制仍不明确。LOH对老年男性的精神心理影响往往被老年衰老过程以及伴随其他疾病所掩盖或模糊，因此值得重视。

在TST过程中有可能出现男性乳房发育，一般不需干预治疗。