妊娠期高血压疾病——子痫前期的规范化诊治

妊娠期高血压疾病——子痫前期的规范化诊治

妊娠高血压疾病是妊娠期重要合并症，发病率约3-8%，母儿患病率高，一旦发病，无有效治疗方法，除非终止妊娠。对高危孕妇有效管理和早期预防，将有效减低子痫前期的发病风险，改善妊娠结局。本期【每周一课】由北京协和医院妇。

子痫前期： 多因素疾病，多器官受累

妊娠期高血压疾病的病理生理改变

慢性子宫胎盘缺血、免疫不耐受、脂蛋白毒性、遗传印记、滋养细胞凋亡和坏死增多、孕妇过度耐受滋养细胞炎性反应等。

子痫前期对母儿的危害

母亲：抽搐发作、胎盘早剥、DIC、肝肾功能衰竭、肺水肿、脑出血、血栓栓塞、远期的心脑血管疾病、死亡。

胎儿：宫内发育迟缓、胎儿宫内窘迫、早产、死亡。

子痫前期诊治中存在的问题

子痫前期（PE）是多系统疾病，以往诊断标准过于单一（血压+尿蛋白）。子痫前期是动态过程，“轻度子痫前期”的诊断只在初次诊断时采用。子痫前期为进展性，个体差异大，多数在晚孕期发病，缓慢进展直至分娩，25%数天或数周内发展为重度PE（尤其是早发型）。2%发生子痫，需要不断评估病情轻重，调整治疗方案。子痫前期可在产后发病或加重，导致母体并发症。

中华妇产杂志发布的妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）主要变化有：

注意鉴别诊断及病因的治疗；重度高血压的紧急降压；终止妊娠的时机（细化）；风险因素，预警及早期识别；预测；分级管理及生活健康指导。

子痫前期诊断标准的变化（ACOG 2013&2019）：

子痫前期诊断标准的变化（CHINA 2015 & 2020年指南）：

无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累，可诊断子痫前期：心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘-胎儿受到累及等。

重度子痫前期的诊断标准变化（ACOG）

以下两种情况不再作为重度PE的诊断标准：大量尿蛋白（24hrUP>5g）；FGR：处理与非PE患者相同。

重度子痫前期的诊断标准（China 2020）

心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘-胎儿受到累及等。需要在34周前因子痫前期终止妊娠者，定义为早发子痫前期。

（1）血压持续升高不可控制：收缩压≥160 或）舒张压≥110 mmHg；

（2）持续性头痛、视觉障碍或其他中枢神经系统异常表现；

（3）持续性上腹部疼痛及肝包膜下血肿或肝破裂表现；

（4）肝酶异常：血丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高；

（5）肾功能受损：尿蛋白>2.0 g/24 h；少尿（24 h尿量<400 ml、或每小时尿量<17 ml）、或血肌酐>106μmol/L；

（6）低蛋白血症伴腹水、胸水或心包积液；

（7）血液系统异常：血小板计数呈持续性下降并低于100×109/L；微血管内溶血[表现有贫血、黄疸或血乳酸脱氢酶（LDH）水平升高]；

（8）心功能衰竭；

（9）肺水肿；

（10）胎儿生长受限或羊水过少、胎死宫内、胎盘早剥等。

鉴别诊断：

1.自身免疫性疾病：如果为早发子痫前期或重度子痫前期或存在HELLP综合征表现，更要及时排查自身免疫性疾病及抗磷脂抗体。

2.HELLP：有条件时做TTP、HUS等鉴别指标的检查，注意与妊娠期急性脂肪肝鉴别。

根据疾病分层分类的治疗原则

子痫前期的治疗：根据病情分类和轻重缓急，进行个体化治疗。

子痫前期的治疗目标：防止子痫、重要脏器的损伤；降低母儿患病率和死亡率；改善围产结局，争取分娩健康的新生儿。

治疗原则：解痉、镇静、预防抽搐，有指征地降压和利尿，密切监测母儿情况，适时终止妊娠。

子痫前期发病后的治疗（效果有限）

监测母儿病情变化，解痉、降压，其他对症治疗，终止妊娠。病情复杂，变化快。分娩和产后的生理变化以及各种不良刺激等均可导致病情加重。

子痫前期治疗中的若干问题

降压时机及目标，硫酸镁的应用，分娩时机的选择，预防。

1、高血压的降压治疗

防止血压过高导致的心脑血管意外和胎盘早剥等。

1.用药途径取决于降压目的：快速控制（iv）or 缓慢控制（po）。

急性病例：静脉用药（or口服用药）。

严重高血压；器官损害：eg急性心衰；无法口服用药者（子痫、手术麻醉等），病情稳定后口服用药。

2.降压适应症：

绝对适应症：BP≥160/110mmHg（急性发作，持续15分钟不缓解为高血压急症，需紧急降压）。≥140/90mmHg建议降压，尤其是有靶器官受累者（2015年China指南：可考虑使用）。

★高血压急症：持续重度高血压15min以上。明确诊断后，应尽快启动紧急降压（30-60min内）。

3.目标血压

BP不宜过低（不低于130/80mmHg）以保证子宫-胎盘血流灌注；130-155/80-105mmHg（china）；脏器功能损伤：130-139/80-89mmHg；紧急降压：幅度不能太大，以MAP的10-25%为宜，24-48hr达稳定（ACOG：紧急降压140-150/90-100mmHg）；产后：BP≥150/100mmHg 4-6小时重复不缓解者应使用降压药；ACOG：PE 120-160/80-110mmHg；慢高BP120-160/80-105mmHg；产后持续≥160/110mmHg者应在1小时内使用降压药治疗。

4.口服降压药物

5.静脉降压药物

6.持续重度高血压的二线治疗（多数患者，一线治疗有效）

1）静脉：拉贝洛尔、肼苯哒嗪；

2）口服：硝苯地平、拉贝洛尔；

3）二线治疗：请专科会诊；

4）静脉泵入：尼卡地平、艾司洛尔等；

5）硝普钠：仅用于极度危急时，尽量缩短用药时间（副作用：母儿氰化物毒性、增加孕妇脑水肿风险）。

不同的患者对不同的药物有反应

7.其他注意事项

1）麻醉：全麻诱导麻醉和气管内插管，均可刺激BP升高，需先把血压降到安全水平。

2）液体管理。

3）稳定后：继续密切检测，维持治疗。

4）转运：先降压和解痉治疗，稳定后再转运。

2、硫酸镁的应用

1.作用：解痉（防治子痫的一线用药）；早期早产儿的神经保护剂。

2.适应症：重度子痫前期/子痫（包括产间及产后预防性使用）；非重度子痫：酌情考虑。

3.注意事项：副作用监测，24小时总量不超过25-30g；每天评估病情变化，决定是否用药；不宜长期使用，病情稳定者需及时停药：连续用药不超过5-7天，必要时间歇使用。

4.硫酸镁的用法：

1）静脉：静脉推25% 硫酸镁16mL（4g）慢推；继之点滴，速度1-2g/hr。

2）肌肉注射：25%硫酸镁20mL（5g）＋2%利多卡因2mL 臀肌深部im，每日总量25-30g。

3）病情稳定者可停药，必要时重复用药。

5.硫酸镁用药注意事项：膝腱反射；呼吸：≥16次/分；监测尿量（≥25mL/hr；≥ 600mL/d）；尿少、肾功能不全、体质较轻时减量或停用；有条件时监测血镁浓度(R<12次/分，尿量<30ml/hr)；硫酸镁中毒的解救：10%葡萄糖酸钙10mL(1g) iv >3min（5-10min）；必要时呼吸支持。

6. 硫酸镁预防早产儿脑瘫：荟萃分析

5235例，前瞻性。早产高危孕妇使用MgSO4 ，使脑瘫的风险降低30％（RR 0.71，95%CI：0.55-0.91），且不增加围产儿或新生儿死亡的风险。为了避免1例脑瘫儿，需要治疗52名34周前早产的孕妇。

美国、加拿大、中国指南均推荐：硫酸镁用于32周前早产者的神经保护剂。

7.糖皮质激素的应用：

减少围生期发病率和病死率：<34周，预计1周内分娩，并不增加感染率。方法(2选1)：倍他米松12mg im qd*2次；地塞米松6mg im q12h*4次。考虑补救治疗：<34周，激素已停药至少14天。

8.其他治疗：

1.扩容：

原则：限制补液量，避免肺水肿。

适应症：严重体液丢失血液浓缩者（呕吐腹泻、出血）。

2.利尿：不主张常规使用。适应症：全身水肿、肺水肿、脑水肿、急性左心衰、肾功能不全。呋塞米、甘露醇（脑水肿）、甘油果糖（肾功能损害者）。

3.纠正低蛋白血症：不常规用，配合利尿剂。

4.镇静：缓解紧张、焦虑，改善睡眠、预防并控制子痫；个体化：地西泮、苯巴比妥、冬眠合剂。

★尿蛋白：不推荐根据尿蛋白的量或其变化来决定是否终止妊娠。但是综合性评估的重要因素之一如：低蛋白血症、浆膜腔积液及心肺功能。注意其他疾病的鉴别：SLE、肾病等。

9.远离足月儿重度子痫前期的期待治疗：

24/26周前：并发症多，预后差，不建议期待治疗。

24/26周后，尤其是28～34周，有监护和抢救条件的三级医院。仔细选择合适的病例，病情尚稳定可以不立即终止妊娠者。每日仔细的母胎监护，一旦出现母儿病情恶化立即终止妊娠，或达到34周后终止妊娠。

3、终止妊娠的时机

轻度PE或GH：37周后；

慢性高血压：38周后；

重度PE（个体化）：<26/28周：建议终止（26-28周：根据医院条件及患者意愿）；26/28-34周：病情不稳定或积极治疗后仍加重；34周后，母儿严重并发症：HELLP、子痫、心衰、肺水肿、胎盘早剥、胎儿窘迫等（根据病情决定有无促肺成熟机会）；FGR：综合PE病情及FGR指南。

终止妊娠的方式：原则上可阴道试产（无产科指征者）。

1.CS：病情重，不能短期分娩者，放宽CS；严重并发症，需迅速终止者；其他产科指征。

2.VD：密切监测母儿情况（症状、血压、胎心）；硫酸镁预防子痫；预防产后出血，禁用麦角类。

4、子痫前期的分级管理

1. 转诊：不同级别医院的分级管理（危重孕产妇的救治体系、绿色通道、设备物品及人员配备）。重度PE-子痫：三级医疗机构（多学科联合救治）。转诊途中的安全保障：医务人员护送、初步处理（降压解痉等初步稳定病情）。不宜转诊的情况：未联系妥当、生命体征不平稳、估计短期内产程变化等；应积极组织会诊。

2. 产后短期随访：产后教育指导：监测症状和血压，部分患者产后子痫等。6周产褥期复查：血压及各项指标是否正常，不正常者，12周复查血压，慢性高血压者转诊内科诊治。

子痫前期增加远期心血管风险

3. 生活健康指导：充分告知，加强筛查和健康管理；定期体检（尿、血脂、肌酐、血糖、心电图等）；鼓励健康饮食和生活习惯；体育锻炼；控制食盐摄入（<6g/d）；戒烟；控制体重。

子痫前期的预警信息和早期识别

1.处理：仔细排查各种原因和予以矫正、密切监测血压变化、增加产前检查的次数、注意孕妇的自觉症状、必要时住院观察。

2.早期识别：临床表现呈现多样性和复杂性、首发症状各不相同、临床表现存在渐进性或迅速发展性，甚至可在2~3 d内迅速。

子痫前期的风险因素（china2020指南）

1.高度风险因素：孕妇存在的或潜在的基础内科疾病及病理状况，包括高血压病、肾脏疾病、糖尿病、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等。既往子痫前期史，多胎妊娠和肥胖。

2.中度风险：此次妊娠孕妇存在的风险因素。

3.低度风险：经历过成功妊娠且无并发症者。

5、子痫前期的预防：保证蛋白质摄入，提高产前检查的质量；低钙摄入人群：补钙1g/d；高危人群小剂量阿司匹林。

1. 阿司匹林预防子痫前期的可能机制

阿司匹林：环氧化酶（COX-1和COX-2，为PG合成所需）抑制剂，有抗炎和抗血小板活性。小剂量有降低TXA2的血小板合成作用，且不影响血管壁合成前列环素，可用于预防或延缓子痫前期的发生。

Meta-analysis of Cochrane 2019

77 RCT trials，40249女性, 12周后入组，结论：小剂量阿司匹林有效（轻-中度），包括：子痫前期、早产、SGA、围产儿死亡， 总体而言，1000名孕妇服用抗血小板药物，可减少20例严重不良妊娠结局。可能轻微增加出血的风险，临界增加胎盘早剥的风险，但证据级别降低。长期大剂量使用（300mg 5年以上）会导致胃肠道/脑出血，孕期短期小剂量可改善结局，安全性好。

2.阿司匹林的安全性

大量的研究没有发现严重不良反应；不增加出血的风险（胎儿颅内出血、产后出血）流产、畸形（隐睾）等风险不增加；目前还没有发现对新生儿的远期结局有不良影响，但数据不足；尚不能除外胎盘早剥的风险（非高风险孕妇）；早孕期使用，尚不能除外胎儿腹裂的风险。

3.阿司匹林的禁忌

过敏（阿司匹林或其他NSAIDs）；鼻息肉（可导致致命的支气管痉挛）。

相对禁忌：既往消化道出血史、活动性消化性溃疡、其他胃肠道或泌尿生殖道出血、严重的肝功能异常。

4. 阿司匹林预防子痫前期的争议

用药时机（开始及终止孕周）；用药剂量（50-150mg）；用药适应症：病史、高度危险因素、多个中度危险因素、筛查模型；疗效大小。

小剂量阿司匹林预防子痫前期：16个RCT研究，8个高质量，18907例

阿司匹林剂量及用药时间与效果的关系

多中心、大样本、前瞻性、RCT研究；筛选出子痫前期高风险孕妇；Aspirin：孕12-36周，每晚150mg。

基于筛查模型的干预的疗效

ASPRE项目研究结论

1. 孕早期11-13+6周联合孕妇母体因素、孕史、血清指标（PlGF、PAPP-A）、MAP以及UTPI，应用Pre-eclampsia Predictor™软件评估风险，可有效筛选出子痫前期高风险人群。

2. 通过该模型筛选出的高风险人群在孕12周~36周每晚服用150mg阿司匹林能够有效降低子痫前期早产发生率，改善不良妊娠结局。

1）＜34周的子痫前期（早发型子痫前期）82%        

2）＜37周的子痫前期（不足月产子痫前期）62%

关于生物学标志物预测子痫前期及如何结合其他生物物理参数的联合应用，需结合中国国情开展前瞻性、大样本量的多中心研究以制定中国的方案。

5.低分子肝素：预防子痫前期及SGA？

低分子肝素的作用机制；抑制血栓的形成；抗炎作用，改善血管功能。目前存在争议。

Meta-analysis 2014

6个RCT研究（2个单中心4个多中心）。评价LMWH预防胎盘源性疾病复发的效果。

复合结局：PE、SGA、胎盘早剥、20周后妊娠丢失。

结论：LMWH对预防胎盘源性疾病的复发有潜在效果，尤其是重度患者。

不足：研究的异质性高，偏倚最小的研究没有显示差异，多中心和单中心研究结论也不一致，需要进一步研究。

结果：复发率 67/358（18.7%）VS 127/296（42.9%）RR 0.52；95% CI, 0.32 to 0.86；P = 01；I2,69%。

Meta-analysis 2016

8个RCT研究的个体数据（多中心6 单中心2），评价LMWH预防胎盘源性疾病复发的效果。

入组条件：子痫前期、胎盘早剥、SGA（<10%）、16周后1次或12周后2次妊娠丢失。

复合结局：早发或重度子痫前期，BW<5%、胎盘早剥、20周后妊娠丢失。

结果：复发率 62/444（14%）VS 95/443（22%）RR 0.64；95% CI 0.36-1.11， P = 0.11。

结论：LMWH对预防胎盘源性疾病的复发不确定（绝对值-8%，95% CI –17.3 to 1.4, p=0.09。

不足：单中心和多中心研究的结果不一致，前者显示LMWH有显著益处，而后者未显示这一结果，作者无法解释。

近期的2个RCT研究：除外易栓症后不支持低分子肝素预防PE

1.多中心RCT研究（2009.11-2015.2），7-13周，既往34周前诊断重度PE，无抗凝计划者（ie APS）共257例，1：1随机入组：研究组：enoxaparin 4000IU+ASA100mg；对照组：ASA 100 mg。

结果：两组结局无差异（母儿死亡、PE、<10%SGA、胎盘早剥）。

2.多中心RCT研究（2010.7-2015.10）。6-16周，既往PE或SGA，除外：多胎、易栓症（遗传性或APS）、糖尿病、严重肾病、药物禁忌。1：1随机入组：研究组：enoxaparin 4000IU+ASA100mg；对照组：ASA 100 mg。 

结果：两组结局无差异（PE、<5%SGA、胎盘早剥及其他母儿结局）。

6.低分子肝素预防PE的现状

个体化：针对易栓症（APS）的患者，按照APS的治疗原则，建议抗凝；除外易栓症/APS者，目前无明确证据使用。需要针对不同患者亚组，开展设计良好的研究，明确受益人群。

总结

1.既往子痫前期（胎盘源性疾病）史：阿司匹林。

2.基础疾病的针对性治疗：糖尿病、高血压、肾病、自身免疫性疾病、APS等。

3.减重：对于超重和肥胖女性，推荐妊娠前减轻体重，这对生殖健康、妊娠乃至总体健康状况都有好处。

4.低钙摄入人群：补钙。

针对特殊目标人群的预防措施，提高产前检查的质量，需要针对不同患者亚组，开展设计良好的研究。