ERCP术后远期并发症的随访分析

摘要

目的经内镜逆行性胆胰管造影（ERCP）结合内镜下括约肌切开术（EST）是诊断和治疗胆管疾病的重要手段。但关于这项有创性诊疗手段的远期并发症，国内外相关报道较少。本文通过对接受ERCP的患者远期并发症进行随访，分析远期并发症的发生率及影响因素。

方法对2006年至2010年间总计1682名于中国医科大学附属盛京医院内镜中心接受ERCP及EST检查或治疗的患者进行提问式电话随访，评价远期并发症发生情况及可能的影响因素。

结果平均随访时间44.5个月。随访成功685例（40.73%），死亡57例（8.32%）。25.16%的患者有右上腹或右侧肩背部疼痛症状，年龄（P=0.033，OR=0.883，95%CI=0.787-0.990）、性别（P<0.001，OR=2.248，95%CI=1.553-3.254）对疼痛的发生有显著影响。9.55%患者有发热症状，是否行EST（P=0.046，OR=1.894，95%CI=1.011-3.550）是主要的影响因素。4.78%患者有皮肤巩膜黄染症状，主要的影响因素是是否行EST（P=0.017，OR=2.643，95%CI=1.190-5.870），是否行胆囊切除（P=0.019，OR=0.278，95%CI=0.095-0.809）。6.37%患者有两种或两种以上症状。胆管结石复发病例89例（14.17%），性别（P=0.013，OR=1.781，95%CI=1.128-2.811）、十二指肠乳头周围病变（P=0.040，OR=0.604，95%CI=0.373-0.977）是主要的影响因素。

结论ERCP和EST术后远期并发症发生率并不高，右上腹或右侧肩背部疼痛是最常见的症状。年龄、性别、EST、胆囊切除及十二指肠乳头周围病变对远期并发症的发生有显著的影响作用。EST可以降低发热和皮肤巩膜黄染的发生，尤其适合老年病人和Odii括约肌痉挛或狭窄的病人。

关键词ERCP、EST、胆总管结石、远期并发症

自从1968年内镜逆行胆胰管造影术(Endoscopic retrogrdecholangio-pancreatography, ERCP) 问世以来，尤其是1974年Classen等^[1]人第一次将内镜下括约肌切开术(Endoscopicsphincterotomy, EST)应用于临床，使ERCP已成为诊断和治疗胆胰疾病的重要手段。近年来，随着技术和器械的不断进步，ERCP联合EST、内支架置入、鼻胆管引流等技术已经被越来越多的应用于胆总管结石，尤其是老年胆总管结石病人或因其它基础疾病而不适合全身麻醉手术的诊断和治疗中。实践及大量的文献已证明ERCP是一种相对安全、有效、创伤少、可重复使用的诊疗技术。

ERCP术后的近期并发症，如急性胰腺炎、出血、穿孔等，虽然发生率并不高，但少数结果是致命性的^[2]。近期并发症大多出现在患者术后住院期间，易于临床医生的观察和研究，国内外文献已有大量的系统报道。但是关于ERCP术后的远期并发症，由于较低的患者复诊率，往往容易被临床医生忽视，少有相关研究。

相对于胆管结石的复发，非特异性的消化道症状，低级别的胆管炎症状是ERCP术后主要的远期并发症。有研究认为^[3]，远期并发症的出现主要是由于EST使Oddi括约肌功能丧失，十二指肠乳头生理屏障功能消失导致十二指肠液反流入胆道引起的。多数情况下，这些远期并发症并不会造成患者的复诊，但确实会成为降低患者生存质量的因素。而且随着腹腔镜技术在胆道疾病治疗中的应用日益广泛，越来越多的患者会接受ERCP和EST治疗，远期并发症的发生人群也会不断扩大。本文报道了对ERCP术后患者远期并发症发生率的随访结果，同时对可能影响远期并发症发生的因素进行统计学分析，希望能够帮助临床医生更加合理的选择ERCP和EST在胆道疾病中的应用，指导患者自我观察并及时就诊。

病人资料与方法

回顾性分析从2006年至2010年间于中国医科大学附属盛京医院内镜中心接受ERCP检查的患者病例资料，并通过电话对患者本人或其家属进行随访。总随访病例为1682例，检查时间从2006年3月至2010年12月。患者接受ERCP检查的指征为发现胆总管结石（86.4%）、胆管炎或胰腺炎（6.3%）、十二指肠乳头狭窄（5.1%）、疑似胆道运动功能障碍（2.2%），但由胆道或胰腺肿瘤引起的梗阻性黄疸病例不在研究范围内。EST指征为胆管结石、胆管炎或胰腺炎和乳头狭窄。

本研究中所有ERCP检查均在内镜中心完成，术中使用Olympus十二指肠镜（Olympus，A01310），胆道造影剂为（Omnipaque 350, 通用电气药业上海有限公司）。生理盐水和造影剂按1:1稀释，生理盐水中常规加入庆大霉素（8万单位/500ml）。如经十二指肠乳头逆行插管失败，则会对乳头部进行预切开。造影后胆管结石或胆管末端狭窄诊断成立，则施行EST。根据胆管结石的形状、大小及形状，决定网篮取石、球囊取石、胆管碎石等技术的应用。取石成功后再次行ERCP造影并根据患者情况留置鼻胆管引流管（ENBD管）。全部检查患者术后留院观察至少24小时，预防或治疗近期并发症。

2012年4月至5月间，对患者本人或家属进行提问式电话随访。随访问题设计简单，内容避免医学专业术语。根据患者住院病志中留下的联系电话进行随访，随访时说明本研究的主要目的，向对方对象提出问题，并要求患者使用“是”或“否”回答。随访内容包括：（1）远期症状性并发症，如右上腹或右侧肩背部疼痛、发热（体温大于37.3℃）、皮肤巩膜黄染，症状发作频率大于每月1次为经常发作，反之为偶尔发作；（2）远期疾病性并发症，如胆管结石复发情况（结石复发由超声、CT、MRCP等检查证实）；（3）患者主要治疗经过，如是否行胆囊切除术，结石复发后的治疗方法。

结果

随访电话数据收集自患者住院信息数据库。由于记录电话不准确或电话号码更换、随访电话无人接听、随访人拒绝配合随访等原因，最终随访成功病例为685例，随访存活病例628例，死亡病例57例,随访成功率为40.73%。随访时间为16-73个月，平均随访时间44.5个月。

全部随访成功病例中没有死于ERCP术后早起并发症的病例。没有因术后早期严重并发症需要手术干预的病例。无出院后出现术后早期并发症病例。随访存活的628例患者，平均年龄60.49岁。ERCP造影证实胆总管结石的病例数为524例，胆总管未发现结石病例中，胆管末端狭窄32例。接受EST治疗的病例数为528例，留置ENBD管病例数为452例。ERCP检查时合并胆管炎病例为65例，发现十二指肠乳头周围病变（包括十二指肠憩室、溃疡、十二指肠球部变形等可能影响十二指肠乳头功能的病变）为167例。

随访结果发现，症状性并发症中，有右上腹或右侧肩背部疼痛的人数为158（25.16%），其中经常性疼痛发作病例为64例（10.19%），疼痛与进食相关病例为56例（8.92%）；发热的人数为60例（9.55%），经常性发热病例为14例（2.23%）；有皮肤巩膜黄染的人数为30例（4.78%）。同时有疼痛和发热的人数为18例（2.87%），同时有疼痛和皮肤巩膜黄染的人数为11例（1.75%），同时有发热和皮肤巩膜黄染的人数为3例（0.48%），同时出现上述三种症状的人数为8例（1.27%）。全部随访病例中，胆管结石复发病例为89例（14.17%），已行胆囊切除术病例为404例（64.33%）。（表1）

行EST的528名患者中，有疼痛症状的病例数为127例（24.05%），有发热症状的病例数为45例（8.52%），有皮肤巩膜黄染的病例数为20例（3.79%），胆管结石复发病例数为80例（15.15%）。行胆囊切除的404名患者中，有疼痛症状的病例数为108例（26.73%），有发热症状的病例数为38例（9.41%），有皮肤巩膜黄染的病例数为26例（6.44%），胆管结石复发病例数为65例（16.09%）。

死亡病例中，6例在ERCP术后短时间内死亡（死亡之间距离检查时间小于2个月），9例死因不详。余下42例死亡患者中，死于癌症患者15例，其中胆管癌2例，胰腺癌1例。（具体死亡原因见表2）

统计分析

对远期并发症疼痛、发热、皮肤巩膜黄染和胆管结石复发进行Logistic回归分析，自变量包括：年龄、性别、是否行EST、ERCP术中是否留置ENBD管、行ERCP检查时是否合并胆管炎、是否合并十二指肠乳头周围病变（如憩室、溃疡等）、是否行切除胆囊、患者是否吸烟、是否饮酒、是否喜食油腻食物等。回归方程中通过“向前步进（似然比）”方法，筛选可能有意义的变量。对疼痛发生有显著影响的变量是年龄、性别，年龄每增长十岁，疼痛发生率下降0.883倍（95%CI=0.787-0.990），女性患者发生疼痛的几率是男性患者的2.248倍（95%CI=1.553-3.254）；对发热的发生可能有影响的变量是是否行EST，未行EST的患者出现发热的几率是行EST患者的1.894倍（95%CI=1.011-3.550）；对皮肤巩膜黄染的发生可能有影响的变量为是否行EST、是否行胆囊切除，未行EST的病人发生皮肤巩膜黄染的几率是行EST病人的2.643倍（95%CI=1.190-5.870），行胆囊切除的病人发生皮肤巩膜黄染的几率是未切除胆囊病人的0.278倍（95%CI=0.095-0.809）；对胆总管结石的复发可能有影响的变量是性别和十二指肠乳头周围病变，女性患者胆总管结石复发的几率是男性患者的1.781倍（95%CI=1.128-2.811），检查发现十二指肠乳头周围病变的患者胆总管结石复发的几率是无此类病变患者的0.604倍（95%CI=0.373-0.977）。回归方程变量赋值见表3，方程相关参数见表4。

讨论

ERCP和EST技术的问世，为临床医生治疗胆总管结石，尤其是反复发作的胆总管结石提供了新的方法。对于高龄或合并基础疾病而不适合全身麻醉手术的病例，ERCP和EST在治疗和缓解症状方面有其绝对的优势。因此，该技术迅速在全世界得到推广和应用。与传统的开腹胆道探查手术或近几年出现的腹腔镜下胆道探查手术相比，EST具有更简单、更便宜、更安全的优势，尤其是对于那些高龄和合并高风险手术手术因素的患者更是如此^[4]。

ERCP和EST术后的早期并发症大多是可以预测的，并发症出现的主要原因与括约肌切开本身，胆道造影以及器械在胆道内的操作有关。急性胰腺炎、出血、穿孔、感染、心血管意外等是主要的早期并发症，这些并发症的发生在一定程度上是难以避免的，少数并发症甚至是致命性的^[5]。随着经验的增加和技术的提高，大宗病例报道的ERCP和EST术后早期并发症的发生率在逐渐下降，以ERCP术后胰腺炎（Post-ERCP Pancreatitis， PEP）为例，Arata等人^[6]报道的治疗性ERCP术后急性胰腺炎的发生率分别为1.6-5.4%，比Cheng等人^[7]报道的1.8-7.2%的发生率略有下降。由于早期并发症的发生时间多集中在患者术后住院期间内，更易于临床医生的观察和处理，同时对这部分病例的研究干预措施也更易于控制，对结果的记录也更为准确，因此，目前，对于ERCP和EST术后并发症的大量研究报道，都集中在术后早期并发症的治疗和预防方面。但关于远期并发症的相关报道则相对较少。

与近期并发症不同，ERCP和EST术后远期并发症主要包括胆道功能紊乱所表现出的非特异性症状，如恶心、呕吐、大便颜色变浅、尿色加深、易出汗等；以腹痛、发热、黄疸等为主要表现的胆管炎症状；以及胆管结石复发^[8]。有观点认为，远期并发症形成的主要原因是由于十二指肠液向胆道的反流和胆道运动功能障碍引起的^[8]。Oddi括约肌功能障碍或功能丧失是形成这种反流的主要原因。胆囊切除，胆道探查，T管引流的病人口服99mTc-DTPA后24小时，从T管引流胆汁中可检测出放射性物质^[9]。对肝内胆管结石的细菌培养结果显示，最常见的细菌为大肠杆菌（E. coli），其进入胆道最常见的方式就是通过十二指肠乳头的反流^[10]。

对ERCP和EST术后非特异性症状的研究中，英国最大的一项EST术后平均随访时间为8年的研究显示，大约有13%的病人因胆道系统的问题就医，在这些病人所提供的症状描述中，有14%为消化不良的症状^[11]。Macadam和Goodall在随后的研究中发现^[8]，EST术后随访病人中（平均随访时间为43个月），仅有42.1%的病人否认有任何不适症状。最常见的两个不适症状为偶尔发生的恶心和大便颜色变浅，分别占28%和26%。易出汗、尿色加深和呕吐等症状约占19%。发热约占9%，黄疸约占2%。这些症状被统称为低级别胆管炎症状。

在我们的随访研究中，并没有选用这些非特异性症状作为随访内容，因为非特异性并发症，有时很难和普通的消化道症状相鉴别，而且由于随访对象文化水平的差异，对于非特异性并发症的认知也不尽相同，有些病人甚至并不认为定期发生的恶心甚至呕吐是一种不正常的现象，而且大多数的病人并不会注意自己大便的颜色是否变浅，这会大大增加随访中偏倚的发生。相比之下，腹痛、发热和皮肤巩膜黄染这些可能提示胆道反流或胆道运动功能障碍的症状则表现的更为确切，且更容易获得随访对象的关注。

我们的研究发现，ERCP和EST术后，右上腹及右背部疼痛的发生率约为25.16%，仅就腹痛一种症状而言，与Macadam等人^[8]对最常见的非特异性症状的统计结果相似。一些对于胆囊切除术后患者症状随访的研究显示，大约有25-30%的病人有腹痛的症状^[12,13]。本研究中，已行胆囊切除的病人腹痛的发生率为26.80%，与上述研究结果基本一致。在腹痛病人中，约有40.51%的病人经常发生疼痛，35.44%的病人腹痛发作与饮食相关。因此，大多数有腹痛症状的病人为偶尔发作（59.49%），与进食不相关（64.56%）。腹痛发作的原因是多方面的，但Oddi括约肌功能障碍或消失可能是一个主要的因素。EST导致Oddi括约肌抗反流功能消失，使得胆管炎或胰腺炎的发生变得更加容易。一些关于胆囊切除的试验研究发现，胆囊切除术后可能造成调节Oddi括约肌运动的神经内分泌因素失衡，进而导致括约肌功能障碍，胆汁的持续分泌和排泄不良间的矛盾使得胆管扩张，形成腹痛^[14]。对于保留胆囊的病人，腹痛的原因除括约肌功能障碍外，胆囊本身的功能性或炎症性病变以及由反流诱发的胆囊炎都可能是腹痛发生的原因。但ERCP和EST对于那些无法耐受全身麻醉手术的老年患者的优势是明显的，虽然这类人群对于疼痛的评价往往是模糊的，可能导致疼痛发生人群比例的升高，使ERCP和EST术后远期症状性并发症的发生率升高，但高危因素给全身麻醉手术带来风险却可以在一定程度上抵消升高的发病率。

发热和黄疸的发生率分别是9.55%和4.78%，略高于Macadam等人的研究结果。与腹痛相比，发热和黄疸更容易得到患者的重视，成为再次就医的主要因素。而同时出现两种或三种症状的比率相对较低（小于3%），因此，亚临床胆管炎症状（如腹痛或其它消化道症状）可能是ERCP和EST术后主要的远期并发症。

远期并发症中，胆管结石的复发率（14.17%）仅次于腹痛的发生率。一项来自瑞典的长达10年的研究显示^[15]，ERCP治疗胆管结石，术后远期的胆源性并发症（包括结石复发，胆管炎，胆囊炎等）的发生率约为14%（6/43），且绝大多数发生在术后两年时间内。Sugiyama等人平均14.5年的随访研究显示^[16]，胆管结石和/或胆管炎的发生率约为11.9%（14/135）。Uchiyama等人的报道显示^[17]，EST术后胆管结石的复发率约为9.8%（8/82）。其它的几项研究显示，ERCP治疗胆管结石术后胆管结石的复发率从3.2-19%不等^[18-22]。而Tanaka等人的一项前瞻性研究显示^[23]，真正的胆管结石复发率是难以精确估计的。因为可能存在一些胆管结石，并没有任何临床症状。Oddi括约肌的狭窄、结石残留、慢性胆管炎、胆道细菌感染、胆道狭窄、不良饮食习惯以及不恰当的治疗方式等都可能成为胆管结石治疗后复发的因素。与来自日本和瑞典的研究相比，我们的研究结果显示胆管结石的复发率相对偏高。流行病学调查显示^[24,25]，中国胆囊结石的发病率要高于日本。与欧洲人群相比，亚洲人群胆道结石多为棕色结石（胆色素性结石），且多见于肝内胆管结石^[26]。棕色结石形成的一部分原因是由寄生虫引发的胆道感染造成的，而抗寄生虫药的获得情况可能成为各个国家间胆管结石发病率差异的一个原因。因此，在共同的胆管结石复发因素作用下，患病人群的生活习惯、卫生状况、经济背景等因素，可能是结石复发率不同的原因。人种差异和遗传也应当在考虑范围内，而且需要更深入的实验研究支持。

Logistic回归分析显示，疼痛、发热、皮肤巩膜黄染和胆总管结石复发这四项远期并发症的影响因素并不完全一致。其中，疼痛的发生受年龄和性别的影响明显。患者年龄每增长十岁，疼痛发生率下降0.883倍（95%CI=0.787-0.990）。这可能与老年病人对疼痛的反应和表述能力下降有关。Macadam等人的研究也支持这一观点^[8]。女性患者发生疼痛的几率是男性患者的2.248倍（95%CI=1.553-3.254），这可能与疼痛更容易引起女性病人的关注有关。回归方程计算结果显示，吸烟(P=0.088)和十二指肠乳头周围病(P=0.070)虽然没有统计学意义，但是P值接近0.05，接近有显著性意义。而且已有的研究证明，吸烟本身也可能引发腹痛^[27]。而十二指肠乳头周围病变，如十二指肠溃疡、十二指肠憩室炎等也同样可以引起腹痛，这是腹痛患者复诊时应当注意的鉴别诊断。劝告ERCP术后患者戒烟，并积极治疗十二指肠乳头周围病变，对于降低疼痛的发生可能是有意义的。

未行EST的患者出现发热的几率是行EST患者的1.894倍（95%CI=1.011-3.550）。这可能与慢性炎症导致十二指肠乳头狭窄，胆汁流出不畅有关。细小的胆囊结石经胆总管排出时，引起乳头粘膜损伤，导致持续的慢性炎症、水肿，最终导致纤维组织增生及括约肌狭窄，引起胆道梗阻甚至更严重的胆管炎症状。

皮肤巩膜黄染的发生中，未行EST的病人发生皮肤巩膜黄染的几率是行EST病人的2.643倍（95%CI=1.190-5.870），行胆囊切除的病人发生皮肤巩膜黄染的几率是未切除胆囊病人的0.278倍（95%CI=0.095-0.809），Odii括约肌的痉挛或狭窄可以引起短暂或持续的梗阻性黄疸，这一点与是否行EST对发热的影响是相同的。而切除胆囊的病人较未行胆囊切除的病人更容易出现黄疸（B= -1.281，P=0.019）。大多数的胆管结石都继发于胆囊结石，胆囊结石经胆总管排出或胆总管结石形成对乳头的机械性刺激导致乳头开口处粘膜损伤，括约肌痉挛、狭窄，因此这一慢性病史更多见于胆囊结石合并胆管结石的患者。但这一结论并不能说明胆囊切除术本身有增加皮肤巩膜黄染发生的几率。

胆总管结石的复发与性别和十二指肠乳头周围病变相关。女性患者胆总管结石复发的几率是男性患者的1.781倍（95%CI=1.128-2.811），这可能与女性病人胆石症的发生率高于男性有关^[28]。检查发现十二指肠乳头周围病变的患者胆总管结石复发的几率是无此类病变患者的0.604倍（95%CI=0.373-0.977），这与乳头周围病变对胆汁排泄动力的影响和继发的胆道感染、胆道梗阻有关^[29]。因此，良好的乳头括约肌功能或通畅的胆汁引流可能是预防胆总管结石复发的重要因素。

综上所述，虽然大多数人在ERCP和EST术后远期并没有明显的不适症状，但偶然发生的远期胆道症状仍然是降低少数人群生活质量的主要因素。胆管反流和胆管运动功能障碍可能是引起远期并发症发生的一个因素，但本研究显示，胆管末端的狭窄，可能对发热、皮肤巩膜黄染、胆总管结石复发等产生更大的影响，而EST可以预防上述症状的发生。由于Odii括约肌对胆汁排泄功能的调节以及EST后胆道反流可能是一些非特异性症状的形成原因，可能给年轻人群带来更长时间的痛苦，因此EST在年轻人群中的使用应当慎重。但对于老年和女性病人，以及胆总管结石病史较长，胆囊泥沙样结石，有胆管炎或胰腺炎反复发作，可能导致Odii括约肌痉挛或狭窄的病人，EST在预防术后远期并发症方面具有重要的作用。针对这些远期并发症的观察和预防以及定期复诊计划的制定，也应当成为临床医生对患者出院后生活指导的主要内容和常规项目。

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