乙型肝炎病毒慢性感染与其表面抗原基因突变的相关性

乙型肝炎病毒慢性感染过程中存在病毒免疫逃逸，可能与其从免疫耐受到免疫激活状态过程中，Ｔ、Ｂ细胞抗原表位在面临免疫选择压力时发生改变，从而使其躲过免疫系统监视有关。在 ＨＢＶ感染自然史的不同时期中，乙肝表面抗原滴度存在显著差异，这一现象可以推测，表面抗原在 ＨＢＶ 感染中有重要意义，其基因突变可能在慢性 ＨＢＶ 感染的发病机制和感染自然史中发挥着潜在作用

在早期的 ＨＢＶ 感染中，ＨＢＶ 准种（ｑｕａｓｉｓｐｅ－ ｃｉｅｓ）没有或者只受到很小程度的宿主免疫选择力。在十几岁的慢性乙型肝炎患者，机体会进入一个相对活跃的免疫病毒清除期以控制病毒复制。以往对 ＨＢＶ 慢性感染史的研究发现，病毒的突变体与疾病的进展相关，包括核苷酸和结构的变化，如插入、缺失和删除。普遍认为对于病毒免疫逃逸的机制，其突变主要发生在 ＭＨＣ－Ⅰ 细胞毒性Ｔ 细胞表位内，随 着研究的深入人们发现ＨＢＶ 核心抗原中突变累积出现在 ＭＨＣ－Ⅱ 辅助性细胞表位内。除了核心蛋白，以前的研究也发现了在乙肝病毒Ｓ蛋白中 ＨＬＡ－Ⅰ类限制性抗原表位和“ａ”抗 原决定簇内部的突变存在很高的变异率。对于乙肝表面抗原的研究发现突变累积与 ＭＨＣ－Ⅰ类抗原表位相关，４０和４７位密码子的突变频率大约为８３％。然而，以往的研究往往集中于相对后期的感染，例如，在发展为肝硬化或肝癌（通常围产期感染的大多发生在２０岁后），或者是集中于相对前期的感染，即从免疫耐受期过渡到免疫清除期的阶段，而很少有文献报道在整个 ＨＢＶ 感染自然史中表面抗原免疫逃逸突变分布情况。

有研究表明，基于 ＨＢＶ 感染自然史中４ 个时期来研究表面抗原内逃逸突变分布。按照ＨＢＶ 感染自然史将收集的病例分为４个时期，分别是免疫耐受期、免疫清除期、不活动期和 ＨＢｅＡｇ 阴性肝炎阶段。研究乙肝表面抗原 Ｔｈ 抗原表位突变，在４ 组间比较时发现具有统计学差异的是１７－ ３１、３７－５１、６７－８１ 等区域 （Ｐ ＜０．０５），其 余的 １３９－１４６、１６５－１７９、１７６－１９０等区域未发现显著性差异（Ｐ＞０．０５）。而进一步的两两比较发现，这些差异主要来自于 ＨＢｅＡｇ阳性的样本，即ＩＴ 和ＩＣ 组，以及在 ＨＢｅＡｇ 血清学转换前后的两组中 （ＩＣ 和 ＩＮ）。 ＨＢｅＡｇ阴性的两组间没有差异。在各组乙肝表面抗原 ＣＴＬ 抗原表位突变中，４ 组间比较时差异具有统计学意义的是１４－２２、４１－４９区域（Ｐ＜０．０５），其余的９５－１０９、１５０－１５８、１９０－１９７、１９６－２０６ 等区域未发现差异具有统计学意义（Ｐ＞０．０５）。进一步的分析同样显示差异主要来自于 ＨＢｅＡｇ 阳性的样本，其他的几组样本间差异无统计学意义。这显示了在ＨＢＶ 感染自然史中，表面抗原 ＣＴＬ、Ｔｈ 抗原表位内突变主要发生在免疫清除期阶段，在不活跃期和ＨＢｅＡｇ阴性肝炎期并没有显著的增加，表明在免疫清除期的免疫压力对于乙肝表面抗原具有重要的意 义。此外，在Ｂ 细胞抗原表位区域，发现了 Ｑ１０１Ｋ、Ｐ１２０Ｓ、Ｔ１２６Ｓ、Ｑ１２９Ｈ、Ｍ１３３Ｌ、Ｍ１３３Ｉ、和 Ｍ１３３Ｔ等７个乙肝表面抗原免疫逃逸突变，这些突变在Ｂ、Ｃ 基因型中的分布频率，与全球提交的 ＨＢＶ 序列预测的逃逸突变在各个基因型中的分布频率几乎完全一致， 证明了 ＨＢＶ 免疫逃逸突变在慢性乙肝中广泛存在。说明在 ＨＢＶ 感染的各个时期均可能影响表面抗原检测，引起免疫球蛋白、疫苗保护失活的免疫逃逸突变的存在，这需要引起我们足够的重视。