双相障碍躁狂发作患者何时开始阿立哌唑治疗（拔萃）

摘要

阿立哌唑（安律凡,）是第三代非典型抗精神病药物，有力证据表明该药是双相I型障碍急性躁狂发作和混合发作的高效治疗药物。该药的作用机制独特，是多巴胺叫、D3受体和5-羟色胺5-HT1A受体的部分激动剂；对5-HT2A和H|受体具有拮抗作用。总体来看，阿立哌唑具有良好的安全性和耐受性，出现具有临床显著性的体重增加和代谢变化的可能性较低，与其他已明确的治疗相比更是如此。阿立哌唑用作维持治疗时，耐受性优越。某些患者用药后出现头痛、失眠和锥体外系不良反应（EPSE）,如震颤和静坐不能可能会限制药物的应用。阿立哌唑对急性躁狂发作和混合发作均有效，且可长期预防躁狂复发。因此，阿立哌唑在目前的抗躁狂药物治疗中具有重要作用。本文的数据来自EMBASE、MEDLINE和临床试验数据库，检索2003年1月至2013年9月间发表所有的文献。检索的关键词是啊立哌唑”结合双相障碍”、"躁狂”、"抗精神病药物“、“情绪稳定剂“、“随机对照试验”和“药理学”，并对国内和国际精神病学会议的摘要和会议记录，以及相关文章的参考文献进行了回顾。

前言

双相障碍（BD）是一种持续终生并危及生命的疾病，12个月患病率为2.8%；2009年英国国家卫生服务体系为此花费的直接费用高达3.42亿英磅。

阿立哌唑的药代动力学数据

阿立哌唑现有口服剂型（片剂或口服液）和肌注（IM）剂型。其吸收良好，口服生物利用度为87%,服药时无需考虑食物的影响。蛋白结合率高，主要是白蛋白（＞99%）。在治疗剂量表现出线性药代动力学特征，摄入后3-5小时达到血浆峰浓度，半衰期为75小时，显著长于其他抗精神病药物。这有利于患者在短期忘记用药的情况下维持治疗水平的血药浓度。给药后14天内达到稳态浓度。

阿立哌唑通过细胞色素P450CYP2D6催化的脱氢和羟化反应以及细胞色素CYP3A4催化的N-脱烷基化作用在肝脏内被广泛代谢。阿立哌唑对CYP2D6或者CYP3A4酶无诱导或抑制作用，对丙戊酸盐或者锂剂的药代动力学无影响。

急性躁狂期研究

已在急性双相躁狂发作患者中开展了广泛的阿立哌唑研究。阿立哌唑治疗急性躁狂的最新研究是在亚洲患者（日本）中开展的一项多中心、双盲试验，目的是与安慰剂相比，评价阿立哌唑（24mg/d）治疗3周的疗效和安全性。研究结果显示，从第4天至第3周均记录到具有统计学显著性的平均改善（终点时杨氏躁狂量表［YMRS］评分改善分别为-11.3和-5.3）。

一项为期30周的儿童随机对照试验（RCT）比较了阿立哌唑和安慰剂在第4周的急性抗躁狂作用以及在第30周持续治疗期的疗效。研究显示，在两个终点，使用阿立哌唑的两个剂量（即10mg和30mg）的抗躁狂作用均优于安慰剂，且持续时间长于安慰剂。

另一项研究比较了阿立哌嗖、锂剂和安慰剂（i：i：i随机分配）治疗3周和12周的情况，结果显示阿立哌唑在2天内显著改善患者平均YMRS评分，作用连续超过3周，维持超过12周，与锂剂改善程度相〈以。

另一研究显示，阿立哌唑与锂剂或丙戊酸盐联合治疗急性躁狂可以带来额外益处。情绪稳定剂单药治疗部分无效的急性躁狂患者在接受阿立哌唑联合一种情绪稳定剂治疗第6周，基线YMRS评分的降低幅度显著更高（研究终点时：阿立哌唑为-13.3,安慰剂为-10.7）。与单药治疗研究结果类^1,与安慰剂相比阿立哌唑组自第1周开始YMRS总评分出现显著改善。

持续用药期研究

一项为期12周急性期后持续40周持续维持用药，比较阿立哌唑和锂剂疗效研究发现，阿立哌唑单药治疗在预防躁狂发作和混合发作复发方面的作用与锂剂相当，并且至治疗终止和至复发的时间亦接近。另一项研究纳入对锂剂或丙戊酸盐单药治疗反应不充分的双相I型障碍患者（11=337），评估第12周阿立哌唑对比安慰剂与锂剂或丙戊酸盐联合治疗（阿立哌唑+锂剂/丙戊酸盐VS安慰剂+锂剂/丙戊酸盐）的疗效和安全性。复发监测结果显示，第52周，阿立哌唑联合情绪稳定剂更有利，风险比（HR）为0.54（95%置信区间［CI］：-0.33至0.89；l。g-rankP=0.014［Kaplan-Meier复发率］）。这些结果提示，急性期治疗有效后，阿立哌産联合情绪稳定剂治疗可以持续获益。

维持治疗研究

该项为期26周、双盲、安慰剂对照，使用阿立哌瞠预防复发初始研究后伴随74周的前瞻性、双盲、安慰剂对照延长期研究，在初始研究中达到稳定的患者，可以继续进行接下来的74周研究。第100周时，阿立哌唑组患者（11=7）至躁狂复发的时间显著长于安慰剂组（11=5;HR',0.53；95%CI:0.32-0.87；P=0.011）。在延迟躁狂复发时间方面，阿立哌唑优于安慰剂（HR:0.35；95%CI:0.16-0.75；P=0.005）。

Meta分析和系统回顾

Fountoulakis等进行的阿立哌唑单药治疗急性躁狂的meta分析（n=2,303）包括6项评估阿立哌唑治疗急性躁狂/混合发作的疗效的试验。这些试验中的3项显示阿立哌唑优于安慰剂或者对照药（氟哌吨醇）。2项显示阿立哌唑与对照药（即锂剂和氟哌0定醇）同样有效，且优于安慰剂。第3周，阿立哌唑相比安慰剂的汇总效应量是0.34。3周时阿立哌唑有效的NNT为6,12周时为12。3周和12周时缓解的NNT分别为14和10。在较早的一篇包括6项试验并调查阿立哌唑治疗BD精神症状的综述中，PANSS评分下降的整体效应量是0.18,阳性子量表（0.28）和敌意子量表（0.24）的效应量较大。

对2项为期3周阿立哌唑治疗急性躁狂症的安慰剂对照试验进行的事后分析，将受试者分为两类：基线激越高评分者和低评分者。在接受阿立哌唑治疗的激越高评分患者中，终点PANSS-兴奋项（PEC）评分与安慰剂相比显著降低。在接受阿立哌唑的激越低评分患者中，未观察到PEC评分升高，并且在校正基线PEC评分后，激越症状显著降低。在激越高评分组和低评分组中，阿立哌唑治疗受试者的YMRS总评分相对基线的降低幅度显著大于安慰剂治疗受试者（两组的P值均<0.05）,并且终点时的临床总体印象-双相障碍（CGI-BP）评分均显著改善（P<0.05）。

当前指南

根据文献科学严谨性的证据等级，世界生物精神病学会联合会（WFSBP）更新的急性躁狂症指南采用了6个分类（A-F）。阿立哌唑被标记为A类，即治疗急性躁狂和混合状态的最高疗效分类。此外，由于其优越的耐受性，给予了最高推荐等级是"1"。

鉴于已在阿立哌唑治疗有效的躁狂发作患者中充分证明了阿立哌唑预防躁狂复发的疗效，其长期使用的推荐等级是“1”。2012年英国专家组有关使用阿立哌唑治疗急性躁狂症的共识一致认为阿立哌唑可有效治疗双相躁狂，无论是短期还是长期治疗，也无论是单药治疗还是与情绪稳定剂联合治疗。与其他非典型药物不同，阿立哌唑在抗躁狂作用的同时不会产生镇静，因此对选定的患者来说更有利，尤其是在长期使用时。

2013年加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）双相障碍治疗指南（更新版）推荐阿立哌唑（单药或作为锂剂或双丙戊酸的辅助药物N乍为治疗急性躁狂症的一线药物。英国精神药理学协会建议尚未接受长期BD治疗的患者口服抗精神病药物或丙戊酸盐，因为其抗躁狂作用比锂剂起效快。在上述建议中，阿立哌唑是具有1级（最高等级）证据证明其对急性躁狂和混合发作有效的非典型抗精神病药物。意大利组的一篇关键综述评价了有关阿立哌唑对急性躁狂作用和长期BD治疗作用的多项试验和其他证据，发现阿立哌唑在有效率、缓解率和预防复发方面具有临床有效性。他们认为，阿立哌唑的疗效和有利的代谢特征使其成为急性躁狂症治疗和维持治疗的一个良好选择，额外获益包括更高的治疗依从率，尤其是在门诊患者中。

耐受性

最近一篇综述指出，阿立哌唑具有良好的安全性和耐受性，并且出现有临床意义的体重增加和代谢变化的可能性非常低。

锥体外系不良反应

EPSE与剂量相关。在短期单药治疗期间，阿立哌瞠治疗患者出现的大多数AE为轻度或者中度。在长期单药治疗或者联合治疗中，症状的严重度无差异。

汇总五项3周单药治疗试验进行分析发现，静坐不能通常发生在早期治疗阶段，其中半数可在3周试验结束时消退，1/3在6周试验中消退。

体重变化

以单药或者联合疗法进行维持治疗的大多数BD试验中，阿立哌唑治疗患者的平均体重增加了0.1-2.1kg,安慰剂治疗患者增加了-1-9-+0.6kg。相比基线的平均体重未见统计学显著变化。

代谢效应

BD患者中代谢综合征（血脂异常、胰岛素抵抗性糖尿病、肥胖和高血压）的发生率显著高于一般人群。阿立哌唑引起代谢和心脏问题（例如体重增加、糖尿病和血脂异常）的风险低于大多数SGA。事实上，一项26周研究的事后分析显示，BD患者中阿立哌唑和安慰剂引起代谢综合征的比率相当。在阿立哌唑单药或者与锂剂或丙戊酸盐联合用药试验中，短期或长期用药均对代谢参数（即胆固醇、甘油三酯或葡萄糖）无显著不良影响。阿立哌唑通常不会引起泌乳素水平升高；因此，该机制引起性功能障碍的概率较低。

心血管疾病发病率和死亡率是双相障碍患者面临的重要问题。有潜在风险患者使用阿立哌唑是一个安全的选择。

双相躁狂患者何时开始阿立哌唑治疗

阿立哌唑应考虑作为下述患者的首选药物：肥胖或代谢紊乱患者；高泌乳素血症患者；QTc延长患者；对EPSE敏感患者，尤其是迟发型运动障碍患者；或倾向于出现其他SGA特异性不良反应（例如镇静、认知障碍等）的患者。由于一旦出现肥胖就很难克服，并且通常是不可逆的，所以在有肥胖风险（无论是生活方式还是遗传易感性）的患者中可将阿立哌唑作为一线抗精神病药物。阿立哌唑长期治疗导致镇静的倾向很低，不太可能干扰患者的认知和功能水平或者生活质量。

由于选择初始躁狂治疗时应考虑治疗的连续性、长期目标和结果，因此最可行的开始阿立哌唑治疗的时间为急性发作当时，并且尽可能是在BD病程的早期阶段。

如果初始药物有较高的不良反应负担，尤其是出现镇静或代谢问题时，应将阿立哌唑视为躁狂症亚急性期和持续治疗期的备选药物。下表简单概括了阿立哌唑治疗双相躁狂的指征。

结论

临床数据显示，在急性和持续治疗阶段阿立哌唑可安全有效地治疗急性躁狂和混合发作。另外，阿立哌唑与之前已明确的急性躁狂治疗药物相比疗效相似，但耐受性更好。高水平证据显示，对于在治疗前几周有效且稳定的患者来说，在持续治疗和早期维持治疗阶段的疗效。