只需半年，中国患者35%实现乙肝功能性治愈！全球首款ASO新药来了

近日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了一篇注定载入乙肝治疗史册的研究论文。

由南方医科大学南方医院侯金林教授领衔的全球多中心III期临床试验B-Well 1和B-Well 2结果正式公布——全球首款以“功能性治愈”为目标的反义寡核苷酸（ASO）药物贝普若韦生（Bepirovirsen），在历经24周有限疗程治疗后，让近五分之一的慢性乙肝患者实现了功能性治愈（停药后HBsAg和病毒DNA持续检测不到）。

对全球超过2.4亿、中国约7500万的慢性乙肝病毒感染者而言，这意味着“终身服药”的漫长枷锁，第一次有了真正被打破的可能。

一、从“终身抑制”到“有限疗程治愈”：一场治疗范式的革命

过去30余年，乙肝治疗长期依赖核苷（酸）类似物（NA）与干扰素。NA能有效抑制病毒DNA复制、延缓肝硬化和肝癌进展，但极少能清除乙肝表面抗原（HBsAg）。患者在HBsAg转阴前一旦停药，绝大多数会复发。因此，NA治疗本质上是一种“终身抑制”——患者需要每天服药，病毒被压制但从未被真正清除。

贝普若韦生的出现，第一次在III期临床试验中证实：通过有限疗程（24周）治疗，可以实现停药后HBsAg和HBV DNA的持续双清除——即“功能性治愈”。功能性治愈定义为：完成固定疗程后至少24周，HBV DNA水平低于定量下限（LLOQ）且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失（即水平<0.05 IU/mL），无论是否伴有乙型肝炎表面抗体阳性检测结果。这正是B-Well研究设定的核心终点。

二、三重机制：精准降解病毒RNA，唤醒免疫系统

贝普若韦生之所以能实现传统药物无法企及的HBsAg清除，源于其独特的三重作用机制：

第一重：精准降解病毒RNA。 贝普若韦生是一种反义寡核苷酸（ASO），能够像“钥匙配锁”一样精准识别并结合乙肝病毒的RNA转录本。结合后，它召唤肝细胞内的酶将病毒RNA降解失活，从源头上阻断病毒蛋白的合成。

第二重：抑制病毒DNA复制。 通过降解病毒RNA，贝普若韦生间接抑制了HBV DNA的复制，降低了血液中的病毒载量。

第三重：激活机体免疫应答。 贝普若韦生还能通过TLR8通路刺激免疫系统，唤醒人体自身的抗病毒能力。临床观察发现，部分患者用药后出现一过性转氨酶（ALT）升高，且这种升高往往与HBsAg水平下降超过3 log₁₀ IU/mL同步发生——研究者认为这正是免疫系统被唤醒、精准清除被感染肝细胞的标志。

正是这种“直接抗病毒+免疫激活”的双管齐下策略，使贝普若韦生不仅能压制病毒，更能清除病毒“遗留下来的痕迹”——HBsAg。

三、皮下注射：每周一次，24周完成治疗

贝普若韦生采用皮下注射给药，每周注射一次，每次300mg，持续24周。B-Well 1和B-Well 2两项研究在全球29个国家共纳入1838名非肝硬化的慢性乙肝成年患者，按2:1随机分配至贝普若韦生组和安慰剂组。所有患者入组时均在接受稳定的NA治疗，基线HBsAg水平在100至3000 IU/mL之间。患者在第48周停用NA，第72周评估功能性治愈率。

皮下注射的优势在于操作简便，患者经培训后可居家自行注射，无需频繁往返医院，极大提升了治疗的可及性和依从性。

四、B-Well 1与B-Well 2：两项独立试验的相互印证

B-Well 1和B-Well 2是两项设计完全相同、相互独立的全球多中心III期试验，旨在提供最高等级的循证医学证据。主要终点为第72周（即停止所有治疗后24周）的功能性治愈率。

核心数据对比如下：

两项试验结果高度一致，相互验证了贝普若韦生的疗效。值得注意的是，只有在贝普若韦生治疗下实现HBsAg清除的患者，才有资格在严密监控下停用NA，这为实现“有限疗程、停药持久应答”奠定了关键基础。

五、谁最可能受益？——中国亚组数据尤其亮眼

B-Well研究在设计上贴近真实世界，将入组患者的基线HBsAg水平放宽至≤3000 IU/mL。结果清晰地勾勒出了“优势人群”的画像：

整体人群（基线HBsAg≤3000 IU/mL）：功能性治愈率达19%，而安慰剂组为0%。

优势人群（基线HBsAg≤1000 IU/mL）：治愈率进一步提升至26%。这一群体约占全球确诊慢性乙肝病例的45%。

中国亚组：表现尤为突出——基线HBsAg≤3000 IU/mL的患者功能性治愈率为24%；基线HBsAg≤1000 IU/mL的患者功能性治愈率高达35%。

这一分层清晰地告诉医生和患者：基线HBsAg越低，治愈希望越大。 在中国患者中，疗效优势更为突出。

此外，在探索性分析中，49% 的贝普若韦生受试者在结束治疗一年后，定量表面抗原水平（qHBsAg）降低至≤100 IU/mL，这种低水平表面抗原与增强的免疫控制和更好的长期预后密切相关。

六、安全性：可耐受，不良反应可控

任何新药，患者最关心的除了“有没有效”，就是“安不安全”。B-Well研究的安全性数据显示：

在治疗期间，接受贝普若韦生的患者中有16%报告了3级或更高级别的不良事件，而接受安慰剂的患者中这一比例为3%；

丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高是贝普若韦生最常见的3级不良事件（约6%的患者）。

整体而言，贝普若韦生整体耐受性良好，安全性可接受。

结语

目前，贝普若韦生的III期数据已进入全球多地监管评审阶段，预计将于2026年下半年至2027年初逐步投入临床应用，我国患者有望率先受益——该药物已在中国纳入突破性治疗药物和优先审评程序，预计2027年上半年将收到国家药品监督管理局的监管决定。

当然，19%-26%的治愈率只是一个开始。B-Well研究的成功将激励研究者们探索更多联合治疗方案（如联合干扰素、siRNA或免疫疗法），在更广泛的患者人群中实现更高的功能性治愈率。乙肝治疗已经翻开了崭新的一页——从“终身服药”到“有限疗程治愈”，贝普若韦生让这个梦想第一次照进了现实。

本文经 广西医科大学附属第二医院 感染科 主治医师 韦柯利 审核 

参考文献：

1. GSK. Bepirovirsen 实现突破性的功能性治愈率，将有潜力重新定义慢性乙型肝炎治疗. Published May 28， 2026. https://www.gsk-china.com/zh-cn/media/press-releases/bepi-phase-iii-read-out/

2. Hou J, Lim SG, Buti M, et al. Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection. N Engl J Med. 2026;394(24):2395-2406.