HIV的几种治疗性干预措施

靶向前病毒：

自从发现HIV可以通过极少的HIV转录建立潜伏感染以来，就有一系列专门针对潜伏感染细胞的方法。其中包括对参与HIV转录的表观遗传或信号通路的药理学调节，以重新激活潜伏的HIV，从而使细胞能够被靶向和消除（“休克和杀死”），或永久沉默HIV转录（“阻断和锁定”）。最近的报告表明，HIV潜伏期是异质性的，潜伏期再激活是随机的，这意味着靶向控制HIV转录的各种途径的药物组合可能是实现病毒沉默或潜伏期逆转所必需的。

在靶向和消除细胞的研究中发现存在一个明显缺陷，即只有一小部分原病毒是完整的，而且只有一些前病毒可被T细胞刺激等强刺激物诱导，更不用说作用极弱的潜伏期逆转剂（LRA）。此外，含有重新激活的潜在HIV的细胞也可能对细胞毒性T细胞的杀伤具有相对抗性，更加复杂的是，CD8+T细胞似乎能抑制HIV转录，并且还能减弱LRA的作用。

通过抑制促进HIV转录的因子来永久沉默HIV启动子已成为靶向前病毒的策略，这一概念是在治疗上使HIV进入一种永久沉默的表观遗传状态，抵抗其再激活，阻止其进入“深潜伏期”。Tat抑制剂双氢皮质抑制素A（dCA）通过表观遗传抑制，在体外阻断人类CD4+T细胞的HIV再激活，在ART抑制的人源化小鼠潜伏期模型中使用dCA治疗可导致病毒感染的可测量延迟。基因治疗也可以在使用短干扰RNA或其他方式永久沉默原病毒方面发挥重要作用。遗憾的是，这些方法尚未成功地转化为人体试验。

鼓励积极筛选抑制HIV转录的药物，目标是希望其迅速进入临床前和临床研究。有报告指出，艾滋病病毒库在抗逆转录病毒治疗开始时就稳定了，因此应努力抑制这种稳定效应或在抗逆转录病毒治疗期间提高库的周转率，而这些干预措施在抗逆转录病毒治疗开始时最理想。

图片将逆转潜伏期感染的细胞转化为生产性感染的细胞

尽管在人体中测试的LRA可在体内诱导HIV RNA表达和病毒粒子产生，但与旨在提高受感染细胞清除率的免疫治疗策略相结合，LRA也未能减少宿主的大小，这可能是由于LRA的抗原诱导不良或免疫疗法对这些靶点清除不足所致。

针对免疫系统：

治疗性疫苗、疫苗佐剂和其他免疫疗法的开发也取得了进展。当在非人灵长类动物中联合使用时，这些免疫疗法可以得到持续的术后控制。单独使用或与其他方法结合使用的免疫刺激剂、免疫调节剂和新型免疫疗法（如细胞因子制剂、Toll样受体激动剂、免疫检查点抑制剂或激动剂以及新型疫苗佐剂），针对HIV病毒的清除是有希望，但在迄今为止的艾滋病治疗研究中接受的测试还是相对有限。就目前的治疗数据看来，联合治疗是非常有潜力的方式，而且这些方法的联合使用也是必须的。随着HIV免疫疗法进入临床，必须仔细关注与免疫相关的不良事件，包括细胞因子释放综合征和自身免疫。

由于重新激活和清除所有潜在感染的细胞，或在所有细胞中诱导不可逆的深潜伏期可能是一个挑战，因此这些方法单独使用似乎不太可能治愈。然而，通过减少病毒库，他们可能使旨在长期控制病毒的策略在术后更有效，这种“减少和控制”的总体方法得到精英和治疗后控制者的观察和理论建模的支持。

图片早期启动ART和在抑制ART（彩色箭头）时或治疗中断阶段给予联合干预将增加抗原呈递。

细胞和基因治疗：

针对HIV感染者的细胞和基因治疗临床试验虽然到目前为止是安全的，但规模较小，没有明确的疗效证明。

CCR5是大多数HIV病毒株进入细胞所需的共受体，在CCR5阴性干细胞移植的情况下，供体细胞中CCR5的缺失被认为可以保护新移植的细胞免受感染，至少是CCR5依赖的HIV株。鉴于干细胞移植的高死亡率和高发病率，研究人员需要对CCR5靶向基因编辑进行评估，将其作为一种潜在的更安全的抗逆转录病毒治疗途径。

现在许多新兴的细胞和基因疗法旨在针对肿瘤细胞表面大量表达的病毒蛋白或表位，例如用于治疗淋巴瘤的CD19。以细胞为基础的疗法如CAR-T疗法，一旦注入患者体内，只有在足够的抗原暴露的情况下才能持续和分化，然而，感染者在ART期间的抗原水平太低，无法暴露相应抗原。输注CAR-T细胞后去除ART可用于体内扩增这些细胞，或可使用更有效的潜伏期逆转剂增强包膜蛋白表达。

此外，针对多种抗原的抗体需要高水平产生，以防止病毒复制和逃逸。预计T细胞制造技术的进步将受到CAR-T细胞疗法的推动，这也将有利于HIV的治疗选择。基因和细胞疗法现在需要转向实用方面，确定扩大使用、降低成本和允许在资源有限的环境中部署的方法。虽然这些技术仍处于开发的早期阶段，但体内基因治疗也提供了令人兴奋的可能性，通过消除细胞外部操纵的需要和相关的技术要求，显著扩大了获得途径。