近红外光谱系列评估揭示PCSK9抑制剂停药后依然可维持对富脂冠脉斑块的疗效

研究出处：Omori H, et al. How Do Coronary Lipid-Rich Plaques Change After Cessation of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors? - Serial Assessment Using Near-Infrared Spectroscopy. Circ J. 2021 Jun 4. doi: 10.1253/circj.CJ-21-0211.

2021年2月日本 Hideaki Ota 团队在 eur heart j cardiovasc imaging 上发表了前蛋白转化酶枯草溶菌素/ Kexin9 型抑制剂(PCSK9i)首个近红外光谱- 血管内超声 (NIRS-IVUS)研究^[1]。研究显示联合 PCSK9i 治疗1年后，患者总动脉粥样硬化体积(TAV)、动脉粥样硬化体积百分比(PAV)和每4 mm节段最大脂质核心负荷指数(maxLCBI4mm)都得到明显改善，而他汀单药治疗组 TAV 和 PAV 均无明显变化。研究结果再次证明了 PCSK9i 在改善斑块成分、逆转斑块中的作用。然而包括这一研究在内的多个针对斑块的 PCSK9i 研究观察时间都较短(在治疗后48至78周范围内)^[2-4]，对于斑块的长期效果仍有待更多研究观察。

2021年6月，日本 Hideaki Ota 团队再次在 Circ J 上汇报了最新的观察性研究结果。以期通过 NIRS-IVUS 的方法对于长期使用 PCSK9i 停药后斑块的情况进行评估^[5]。

本研究为一项小样本量、回顾性研究。旨在通过近红外光谱-血管内超声(NIRS-IVUS)对停用 PCSK9i 治疗患者的富脂冠脉斑块变化进行系列评估(患者于研究期间接受他汀给药阶段的剂量保持一致)。

患者纳入标准：

1) 患者接受 PCSK9i 治疗;

2) 患者被要求停止接受 PCSK9i 治疗;

3) 需要通过连续血管造影和 NIRS-IVUS 评估其冠状动脉狭窄的患者，因在基线时发现有易损斑块，且易损斑块在 PCSK9i 治疗后和停止 PCSK9i 治疗后有进一步恶化的可能。

研究检查时间点：

1) 基线

2) PCSK9i治疗后

3) 停止PCSK9i治疗后

测量方法：患者在上述3个时间点接受 NIRS-IVUS 检查，分别测得任何4 mm段的最大脂质核心负荷指数(maxLCBI_4mm)和 maxLCBI_4mm 位置的斑块负荷值。

统计方法：系列评估使用经 Holm 调整的配对 Wilcoxon 符号秩检验进行分析，P<0.05 的即为具有统计学差异。

3.1 基线特征分析

2017年5月至2020年7月，共7位患者的11条冠状动脉接受 NIRS-IVUS 检查，患者均为男性，平均年龄为56岁，具有至少一项动脉粥样硬化风险并接受降脂治疗(表1)。

表1 患者的基线特征

连续变量用中位数和四分位距表示，分类变量用数字和比例表示。

ACS：急性冠状动脉综合征;LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇;MI：心肌梗塞;PCI：经皮冠状动脉介入治疗。

3.2 结果分析

患者接受PCSK9i治疗的中位数时长为246天(四分位数范围：227-280)，并于之后继续接受他汀降脂治疗，中位数367天(四分位数范围：325-457)。(图A)

maxLCBI_4mm：基线时中位数 348，PCSK9i 用药后下降至 110（P=0.003），并在停药后继续维持在显著低水平中位数21（P=0.141）。

maxLCBI_4mm位置的斑块负荷：基线时为53.0%，PCSK9i 治疗后下降至49.0%（P=0.012），在停药后亦可维持在48.0%（P=0.030）的水平。

LDL-C水平：基线时112 mg/dL， PCSK9i 治疗后下降至44 mg/dL（P=0.048），但停药后升至103 mg/dL（P=0.048）。

*：统计学差异，调整P值 <0.05；maxLCBI4mm：每4 mm节段最大脂质核心负荷指数；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。

降脂对于斑块的影响是个长期慢性的过程，Yano 等人^[2]的研究观察到降脂治疗4周后即可观察到 LDL-C 显著下降和纤维帽厚度增加，而这种变化到3个月时更为显著，表现为纤维、钙化成分增加，斑块趋于稳定。治疗时长达到1年甚至更长水平时，斑块体积发生明显逆转。本研究显示，他汀联用 PCSK9i 中位治疗246天后可显著降低动脉粥样硬化患者的冠脉易损斑块的脂质核心负荷，另外发现虽然停用 PCSK9i 后 LDL-C 显著升高，但患者脂质核心负荷仍然处于较低水平。

既往多个研究^{[6, 7]}对降脂的延续效应(legacy effect)进行了探讨。延续效应是指临床试验结束后，治疗影响仍然持续存在。 2018年 BMJ Open 发表的综述^[8]对他汀类药物临床研究中的针对心血管和全因死亡率的延续效应进行了整理和分析，荟萃分析显示他汀类药物在全因死亡率上存在延续效应，相较于安慰剂组分配到他汀组的受试者在临床试验结束后的观察中全因死亡风险更低(HR 0.96，CI 0.93-0.99，p=0.01)。在本研究中，作者观察到在使用 PCSK9i 治疗后斑块脂质核心明显减少，同时在停用 PCSK9i 后斑块改善依旧维持，这从斑块这个维度也很好的诠释了降脂延续效应的存在。

PCSK9i 上市后由于年治疗费用较高一直是阻碍患者长期使用的原因，部分医生也在担心如果因为费用问题仅短时间使用 PCSK9i 是否能为患者带来实质的获益。Fourier 等^{[9, 10]}研究观察到患者在接受依洛尤单抗治疗后6个月即可观察到事件曲线分离，1年后主要终点事件显著降低，这证明了患者在使用依洛尤单抗 治疗后早期即可获益。而在本研究中患者平均治疗时间仅为8个月，8个月不仅可以观察到明确的斑块获益，且在停药1年后斑块脂质成分依旧维持稳定。这些研究证据充分的支持了对于超高危 ASCVD 患者应该尽早启用 PCSK9i 的联合治疗，在充分考虑患者意愿、经济承受能力等方面后给患者提供尽量更长的治疗周期，以尽早获益，持续获益。

注：稳定和逆转斑块不在依洛尤单抗和阿利西尤单抗适应症范围之内

参考文献

[1] Ota H, Omori H, Kawasaki M, et al. Clinical impact of PCSK9 inhibitor on stabilization and regression of lipid-rich coronary plaques: a near-infrared spectroscopy study[J]. Eur Heart J Cardiovasc Imaging, 2021.

[2] Yano H, Horinaka S, Ishimitsu T. Effect of evolocumab therapy on coronary fibrous cap thickness assessed by optical coherence tomography in patients with acute coronary syndrome[J]. J Cardiol, 2020,75(3):289-295.

[3] Nicholls S J, Nissen S E, Prati F, et al. Assessing the impact of PCSK9 inhibition on coronary plaque phenotype with optical coherence tomography: rationale and design of the randomized, placebo-controlled HUYGENS study[J]. Cardiovasc Diagn Ther, 2021,11(1):120-129.

[4] Nicholls S J, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2016,316(22):2373-2384.

[5] Omori H, Ota H, Mizukami T, et al. How Do Coronary Lipid-Rich Plaques Change After Cessation of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors? - Serial Assessment Using Near-Infrared Spectroscopy[J]. Circ J, 2021 ,85(8):1404..

[6] M. O. 'Legacy Effects' of Statins: 14% Reduction in Mortality. [J]. 2011.

[7] M. O. WOSCOPS at 20 years: study shows lifetime benefit with 5 years of statin therapy[J].

[8] Nayak A, Hayen A, Zhu L, et al. Legacy effects of statins on cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis[J]. BMJ Open, 2018,8(9):e20584.

[9] Sabatine M S, Giugliano R P, Keech A C, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease[J]. N Engl J Med, 2017,376(18):1713-1722.

[10] Sabatine M S, De Ferrari G M, Giugliano R P, et al. Clinical Benefit of Evolocumab by Severity and Extent of Coronary Artery Disease: Analysis From FOURIER[J]. Circulation, 2018,138(8):756-766.

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