碘难治性分化型甲状腺癌：病理机制与分子靶向治疗的未来

在内分泌系统的恶性肿瘤中，甲状腺癌以其不断攀升的发病率和死亡率引起了全球范围内的广泛关注。2018年的全球数据揭示了一个令人忧虑的现象：甲状腺癌新发病例占所有癌症的3.1%，而其死亡人数占到了0.4%。尽管大多数甲状腺癌属于预后较好的分化型，但其中一部分病例对传统治疗的抵抗性，特别是对放射性碘治疗的无反应，导致了一种更为严峻的疾病形式——碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。这种癌症的发病率上升，不仅对患者个体构成了巨大威胁，也对医疗体系和科研工作提出了新的挑战。本文旨在深入探讨RAIR-DTC的病理机制，并展望未来分子靶向治疗的发展方向。

RAS/BRAF/MEK/ERK信号通路的异常激活

1.RAS突变

RAS基因作为一个原癌基因，充当着调控细胞增殖、运动、分化和凋亡等关键细胞过程的“分子开关”。当RAS基因发生突变时，整个信号通路就会偏离其正常功能，从而促进某些肿瘤细胞的异常活动。在几乎所有类型的甲状腺癌中都已发现RAS突变，特别是在那些具有远处转移和分化程度较差的肿瘤细胞的病例中。在RAS基因的亚型中，NRAS在甲状腺癌中最容易突变，约占8%，而KRAS突变仅占1%。这突显了RAS亚型突变在不同组织中的特异性。此外，RAS蛋白在热点密码子12、13和61处容易发生突变。Cabanillas ME等人报道了甲状腺癌患者中存在NRASQ61K、NRASG13D和KRASG12V突变。研究还发现，RASGRP3基因编码的RAS蛋白，其突变会促进甲状腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时降低NIS表达和碘摄取能力。这些发现表明，在甲状腺癌的发生过程中可能存在多条信号通路的同时突变。

2.BRAF突变

BRAF是RAF家族的一员，它编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在甲状腺癌中扮演着激活信号通路的突出角色。BRAF突变在甲状腺癌中的检出率约为30%至60%，在乳头状甲状腺癌中的突变率更是高达70%以上。其中超过90%的突变是BRAFV600E，这种突变由位于1799位的腺嘌呤-胸腺嘧啶转位引起，将第600位的缬氨酸替换为谷氨酸，导致BRAFV600E活性增加500倍。BRAFV600E的激活不依赖于上游RAS信号，能够独立维持信号通路在异常高活性水平。因此，携带BRAFV600E突变的肿瘤细胞能够在长期内在一个“有利”的微环境中生长，促进肿瘤的快速增长和侵袭及转移的增加。此外，BRAFV600E通过影响NIS启动子组蛋白的乙酰化来下调NIS基因表达，选择性地降低NIS基因启动子关键区域的组蛋白乙酰化，从而抑制NIS表达。

磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路的激活

PI3K/Akt信号通路在细胞增殖、运动和凋亡等过程中发挥关键作用，其异常激活与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，是治疗甲状腺癌的潜在靶点。

1.通路中的突变

在PI3K/Akt信号通路中，PIK3CA基因编码的p110亚基在甲状腺癌中频繁突变，尤其在进展期碘难治性甲状腺癌患者中更为常见。PIK3CA突变在不同类型甲状腺癌中的发生率不同，分别为：低分化甲状腺癌（PDTC）中的3%，经典型乳头状甲状腺癌（WD-PTC）中的14%，以及间变性甲状腺癌（ATC）中的100%。此外，携带PIK3CA或AKT1突变的甲状腺癌患者几乎总是伴有BRAF突变，表明RAS/BRAF/MAPK通路与PI3K/AKT通路之间在促进甲状腺癌发展中存在相互作用。研究还发现，胰岛素样生长因子1（IGF-1）通过PI3K途径抑制NIS mRNA的表达，进而减少碘摄取。因此，PI3K/Akt信号通路的失调与RAIR-DTC的发病机制密切相关，是一个重要的治疗干预靶点。

2.通路的负向调节因子：PTEN诱导RAIR-DTC发生

PTEN，位于染色体10上的磷酸酶和张力蛋白同源物，是一种肿瘤抑制基因，其表达变化或缺失在促进滤泡性甲状腺肿瘤或非活性甲状腺癌的生长中起着作用。实验研究表明，通过敲除小鼠甲状腺细胞中的PTEN，可以显著增加甲状腺细胞增殖指数Ki-67阳性的百分比，并且超过三分之二的雌性小鼠发展成滤泡腺瘤。这表明PTEN的缺失使正常甲状腺细胞更容易因与细胞增殖相关的机制而发生肿瘤转化。此外，PTEN缺失的甲状腺癌细胞表现出NIS蛋白水平的显著增加，尽管这种增加并未导致细胞碘摄取的显著增加，但可能与PTEN通过调节PI3K/AKT信号通路影响甲状腺细胞的碘摄取能力有关。因此，PTEN的失调与RAIR-DTC的发病机制紧密相关，可能成为治疗干预的重要靶点。

高迁移率族蛋白1（HMGB1）调节自噬

高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种高度保守的小分子核蛋白，主要定位于细胞的染色质中。它通过与DNA结合，对细胞的代谢、增殖、凋亡和转移等生物过程产生调节作用。HMGB1在细胞内协助DNA转录，引发多种细胞效应。在细胞外，HMGB1与多种受体途径相互作用，特别是与RAGE受体紧密结合，促进炎症介质和肿瘤坏死因子的产生，从而促进肿瘤细胞的发展和转移。甲状腺癌细胞中HMGB1的表达量丰富，而在良性甲状腺结节或腺瘤中未检测到，表明其在甲状腺癌的起始和进展中扮演角色。研究表明，乳头状甲状腺癌细胞中HMGB1的下调减少了它们的侵袭性和转移特性。此外，HMGB1作为细胞自噬的正向调节因子，自噬既能够清除损伤或老化的蛋白质和细胞器，也可能阻止细胞摄取碘。HMGB1通过自噬途径促进NIS蛋白降解，可能通过ROS/AMPK/mTOR通路发挥作用，这可能是RAIR-DTC对放射性碘治疗敏感性降低的机制之一。针对HMGB1的新型靶向药物的研发可能是治疗RAIR-DTC的一个有前景的研究方向。

改变的音猬因子（SHH）-GLI1信号通路

SHH-GLI1信号通路的改变在甲状腺癌的发生中起关键作用，GLI1的表达影响NIS在甲状腺细胞中的表达和定位，进而影响甲状腺癌的侵袭性和转移性。

1.NIS的表达和定位受下游信号分子GLI1的影响

GLI1作为SHH信号通路的下游分子，其表达在正常甲状腺组织中为阴性，而在甲状腺肿瘤中为阳性，暗示GLI1与甲状腺癌的关联。研究表明，GLI1的敲低可以增加NIS蛋白的表达，并促进NIS从细胞质转移到细胞膜，提高甲状腺细胞对碘的摄取效率。这一发现表明，通过抑制GLI1能够恢复甲状腺细胞对放射性碘的亲和力，为碘难治性分化型甲状腺癌的治疗提供了新的分子靶点。

2.细胞外途径因子与SHH通路的相互作用

研究发现，HRASGV12和BRAFV600E两种突变形式作为SHH通路的激活因子，可以增加GLI1的活性。此外，使用MEK抑制剂能显著降低GLI1 RNA的表达。甲状腺癌细胞间质中的旁分泌因子也能与SHH通路协同作用，主要影响甲状腺癌细胞的侵袭行为，但目前没有数据显示这些分泌因子对甲状腺癌细胞增殖过程有贡献。这些发现表明，通过RAS/BRAF/MEK通路的突变和细胞间质中旁分泌因子的存在激活SHH通路，可以增强GLI1的表达和活性，进而控制甲状腺细胞的碘摄取和甲状腺肿瘤细胞的异常生物学行为。

讨论

碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的治疗仍存在挑战。想要有效治疗RAIR-DTC，需要全面理解其分子机制，识别关键的突变基因或信号通路，恢复细胞分化能力，并重新建立钠/碘共转运蛋白（NIS）的表达活性。此外，针对具有复杂医疗状况的患者，需要通过多条突变通路的交叉作用进行病理机制的深入分析。尽管目前对RAIR-DTC的发病机制和治疗的理解尚不完全，但全球研究人员正在积极探索潜在的解决方案，同时需要仔细评估和解决当前靶向药物的毒性和副作用问题。

参考文献

[1]Zhao S,Zhao Y,Zhao Y,Wang G.Pathogenesis and signaling pathways related to iodine-refractory differentiated thyroid cancer.Front.Endocrinol.14:1320044.doi:10.3389/fendo.2023.1320044